理论与公式逐项拆解

这页和入门页的分工

从零开始读懂 MR 用比喻把为什么成立讲透了，那页不推翻、不重复。

这页只做一件事：把同样的东西用符号写一遍，再补上入门页完全没讲的偏倚方向。读方法学文献和回审稿意见时需要的是这一层。

只给式子，不做推导。 每个符号逐项解释"它是什么、为什么在这儿"。

一、记号约定

符号	含义
$G_{j}$	第 $j$ 个遗传工具（SNP）， $j = 1, \dots, J$
$X$	暴露（本课题：血浆蛋白水平）
$Y$	结局（本课题：糖尿病并发症 / AMD）
$U$	未观测混杂
${\hat{β}}_{X j}, σ_{X j}$	$G_{j}$ 对暴露的效应估计与标准误（来自 pQTL GWAS）
${\hat{β}}_{Y j}, σ_{Y j}$	$G_{j}$ 对结局的效应估计与标准误（来自结局 GWAS）
$θ$	待估的因果效应（ $X \to Y$ ）

二、三条 IV 假设的形式化

入门页的白话版是"相关、无后门、只走这条路"。形式化表述：

IV1 · 相关性（Relevance）

G_{j} ⊥̸ ⊥ X

工具与暴露真的相关。可检验——这就是 F 统计量存在的理由。

IV2 · 独立性 / 交换性（Independence, Exchangeability）

G_{j} ⊥ ⊥ U

工具与混杂独立。不可检验，只能靠设计支撑（人群分层控制、主成分校正）。

IV3 · 排他性限制（Exclusion Restriction）

G_{j} ⊥ ⊥ Y ∣ (X, U)

给定暴露和混杂后，工具对结局无剩余影响——即工具只能通过 $X$ 影响 $Y$ 。不可检验，是全部争议的来源。

三条里两条不可检验，这是 MR 的根本处境

IV2 和 IV3 原理上无法从数据证明。所有敏感性分析（Egger、中位数、众数、PRESSO）做的都是"在某个额外假设下，违反 IV3 也能得到一致估计"——是拿一个假设换另一个假设，不是证明了假设成立。

这就是为什么 cis 设计 + 共定位在本课题里不是加分项而是必需：它们从生物学位置上支撑 IV3，而不是从统计上绕开它。见共定位。

还有一条常被忽略的：单调性 / 效应同质性

上面三条只保证能识别出"某个"因果参数。要把 $θ$ 解释成全人群的平均因果效应，还需要效应同质性（或单调性）假设。

否则估的是局部平均处理效应（LATE），"每单位蛋白升高对应 OR = 1.2"这种线性外推的说法就不成立——这是审稿常见质疑，见第十节问 7。

三、关键公式

3.1 Wald ratio（单工具）

{\hat{θ}}_{Wald} = \frac{{\hat{β}}_{Y}}{{\hat{β}}_{X}}

逐项拆：分子是 SNP 对结局的效应，分母是同一个 SNP 对暴露的效应。相除把"每拷贝等位基因"这个单位约掉，剩下"每单位暴露对结局的效应"。

一阶（delta 法）标准误：

SE ({\hat{θ}}_{Wald}) \approx \frac{σ_{Y}}{| {\hat{β}}_{X} |}

为什么分母取绝对值：标准误必须为正。 ${\hat{β}}_{X}$ 可以是负的（等位基因降低蛋白水平），漏了绝对值会得到负标准误，进而让置信区间上下限颠倒。

这个近似有个反直觉的后果

一阶 SE 完全忽略了 $σ_{X}$ （暴露侧的不确定性）。于是：

z = \frac{\hat{θ}}{SE (\hat{θ})} = \frac{{\hat{β}}_{Y} / {\hat{β}}_{X}}{σ_{Y} / | {\hat{β}}_{X} |} = \pm \frac{{\hat{β}}_{Y}}{σ_{Y}}

单 SNP Wald 比值的 p 值，恒等于结局 GWAS 里那个 SNP 的 p 值。 暴露侧的数字一个都没进 p 值。

这不是 bug，是一阶近似的固有性质。但它意味着：单工具 MR 的"显著性"不含任何暴露侧信息，它只是把结局 GWAS 的显著性搬了过来。判断结果可不可信必须看别的（F 值、共定位、复制），不能只看 p。

想把 $σ_{X}$ 纳入就要用二阶 delta 法，代价是在弱工具下反而不稳。本课题用一阶。

3.2 IVW（多工具，逆方差加权）

{\hat{θ}}_{IVW} = \frac{\sum_{j} {\hat{β}}_{X j} {\hat{β}}_{Y j} σ_{Y j}^{- 2}}{\sum_{j} {\hat{β}}_{X j}^{2} σ_{Y j}^{- 2}}

SE ({\hat{θ}}_{IVW}) = (\sum_{j} {\hat{β}}_{X j}^{2} σ_{Y j}^{- 2})^{- 1 / 2}

逐项拆：

$σ_{Y j}^{- 2}$ 是权重——结局侧估得越准的 SNP 说话越响
形式上等价于过原点的加权最小二乘：把 ${\hat{β}}_{Y j}$ 对 ${\hat{β}}_{X j}$ 回归，强制截距为 0
"强制截距为 0"就是在假设没有定向多效性。这一条正是 MR-Egger 要放松的

3.3 MR-Egger

{\hat{β}}_{Y j} = β_{0 E} + θ_{E} {\hat{β}}_{X j} + ε_{j}

逐项拆：

允许截距 $β_{0 E} \neq 0$ 。截距显著偏离 0 = 定向多效性的证据
斜率 $θ_{E}$ 是在存在定向多效性时的因果效应估计
代价：需要 InSIDE 假设（Instrument Strength Independent of Direct Effect）——工具强度与其直接效应不相关

InSIDE 不成立时没有通解

InSIDE 成立时 Egger 能校正定向多效性；不成立时 Egger 也是偏的，而且偏多少无从判断。

Egger 不是"更保险的 IVW"，它是换了一组假设。报告时两个都给，不一致时讨论，不能只挑好看的那个。

3.4 加权中位数

把各 SNP 的比值估计 ${\hat{θ}}_{j} = {\hat{β}}_{Y j} / {\hat{β}}_{X j}$ 按权重排序，取加权中位数。

关键性质：过半权重来自有效工具时一致。比 IVW 更抗离群，但要求"多数有效"这个假设本身也不可检验。

3.5 F 统计量（工具强度）

单工具时：

F = {(\frac{{\hat{β}}_{X}}{σ_{X}})}^{2} = z_{X}^{2}

基于 $R^{2}$ 的通式：

F = \frac{N - K - 1}{K} \cdot \frac{R^{2}}{1 - R^{2}}

其中 $N$ 是暴露 GWAS 样本量， $K$ 是工具数， $R^{2}$ 是工具解释的暴露方差比例。

经验阈值 $F > 10$ 出自 Staiger & Stock (1997)，见参考文献。

本课题实测：结论一致，但站内数字有出入，投稿前要统一

工具 F 远高于 10，假设①稳稳成立——这一点四处一致，可以直接报告。但具体的中位数在站内有三个版本：

出处	最小 F	中位 F
结果怎么看	43.8	792
分析方法通俗解释	—	约 790
baseline 文章逐条对比	43.8	784
外部 T1D 数据源与样本重叠（另一个子集）	40.6	763（范围 40.6–23,803）

最后一行是外部 T1D 那一支的工具集，与前三行不是同一批，数字不同是正常的。

但前三行本应是同一批（最小 F 都是 43.8），中位数却有 784 / 790 / 792 三个值——这是本页核对时发现的，尚未定位到哪个是对的。写进论文前必须回到 results/ 重算一次并统一。

四、★ 偏倚方向总表

这是本页的核心产出。 知道一个偏倚"存在"没用，要知道它把结果往哪个方向推——这决定了你的结论是保守还是冒进。

偏倚	偏向哪	本课题的防线	站内实现
弱工具偏倚	两样本 → 偏向零（保守）单样本 → 偏向观察性混杂方向	F 统计量，实测中位数约 790	02-工具选择
样本重叠	把两样本的偏倚拉回单样本方向（即偏向混杂，激进）	主线 UKB-PPP（英）× FinnGen（芬）不重叠；外部 T1D 复制源含 UKB，已量化并披露	外部 T1D 数据源与样本重叠
Winner's curse	暴露效应被高估 → 分母偏大 → 因果效应被低估（保守）	工具取自独立发现队列	02-工具选择
水平多效性	方向不定，取决于多效性路径的符号	cis 设计 + 共定位 + PheWAS 三重	06-共定位、下游分析
NOME 违反	MR-Egger 估计向零衰减（回归稀释）	$I_{G X}^{2}$ 量化	05-敏感性分析
反向因果	因果箭头画反，效应量无意义	Steiger 过滤 + 独立的反向 MR	08-报告与双向 MR、反向 MR · R9 主线

4.1 弱工具偏倚：方向取决于设计

单样本：暴露和结局来自同一批人，弱工具把估计拉向观察性关联（也就是拉向混杂）。这是危险方向
两样本：暴露和结局来自不同人群，两侧的抽样误差独立，弱工具把估计拉向零。这是保守方向

本课题是两样本设计，所以弱工具偏倚的方向是保守的——但这只是"万一 F 不够"时的安慰，不是不查 F 的理由。

原始文献见 Staiger & Stock (1997)、Pierce et al. (2011)，均在参考文献。

4.2 样本重叠：本课题真实情况（★ 别照抄"完全不重叠"）

偏倚的量级（Burgess, Davies & Thompson, Genet Epidemiol 2016;40(7):597–608）：

偏倚 \approx 重叠比例 \times \frac{观察性混杂}{F}

逐项拆：重叠比例越高、混杂越强、工具越弱，偏倚越大。三者任一为小量，偏倚就小。

站内曾经写错过这一条，别再犯

manifest / 记忆 / docs 三处都曾写外部 T1D 源 GCST90824163「非 UKB、与 UKB-PPP 暴露无重叠」——这是错的，2026-07-29 已全部订正。

实际情况：该源含 UK Biobank 363,495 人（占 44.5%）。但按上面的公式算下来偏倚很小：

项	实测
结局侧重叠	5%–6%（上界 6.6%）
病例侧重叠	仅 0.9%（UKB 只贡献 1,445 例病例）
工具 F	40.6–23,803，中位 763
估计偏倚	约 0.16%（即便按 100% 重叠的不可能假设算也只有 2.5%）

结论是"可忽略但必须披露"，不是"不存在"。 另以零重叠的 Crouch 2025（GCST90013791）作敏感性分析，需写明它只能覆盖 40/57 条关联。

病例-对照结局的信息量由病例数决定，所以病例侧的 0.9% 比总体的 5%–6% 更相关——这是这条结论成立的关键，写 Methods 时要讲出来。

4.3 Winner's curse

工具是从发现该 pQTL 的那个 GWAS 里挑出来的，挑的标准是 p 值最小。被挑中的 SNP 其效应量天然被高估。

${\hat{β}}_{X}$ 偏大 → Wald 比值的分母偏大 → $\hat{θ}$ 被低估。方向保守。

实证量化见 Jiang T, Gill D, Butterworth AS, Burgess S. Int J Epidemiol 2023;52(4):1209–1219, DOI 10.1093/ije/dyac233（据摘要）。

4.4 水平多效性：唯一方向不定的一个

其余五种偏倚方向都能预判，只有水平多效性不能——它偏向哪边完全取决于旁路的符号。

这是为什么本课题不靠统计方法解决它，而靠设计：

cis 设计：工具限定在编码基因附近，生物学上直接影响该蛋白，旁路可能性大幅降低
共定位：确认蛋白信号和疾病信号是同一个因果变异，而不是 LD 拉在一起的两个
PheWAS：查工具还关联了什么别的性状

三者不可互相替代

共定位排除的是 LD 混杂（两个不同变异被连锁绑在一起）；PheWAS 查的是已知的多效性。

共定位 PP.H4 高不等于没有多效性——同一个变异也可以同时影响多条通路。两个都要做。

4.5 NOME 与 $I_{G X}^{2}$

NOME = NO Measurement Error，指假设暴露侧效应 ${\hat{β}}_{X j}$ 没有测量误差。

违反时 MR-Egger 的斜率发生回归稀释，估计向零衰减。 $I_{G X}^{2}$ 量化违反程度： $I_{G X}^{2}$ 越接近 1 越安全，明显低于 1 时 Egger 结果不可信（需 SIMEX 校正）。

原始文献：Bowden J, et al. (2016)，见参考文献。

4.6 反向因果

Steiger 过滤：比较工具解释暴露的方差 $R_{X}^{2}$ 与解释结局的方差 $R_{Y}^{2}$ ，若 $R_{X}^{2} > R_{Y}^{2}$ 则方向判为 $X \to Y$ 。

Steiger 是提示，不是验证

Steiger 通过不能当作"方向已证实"。它只说明"在这个工具上，暴露侧解释的方差更大"，对二分类结局尤其粗糙。

本课题另跑了独立的反向 MR（疾病 → 蛋白）作为真正的方向检验，见反向 MR · R9 主线。

那页还有一条重要限制：反向显著率主要由工具数决定，所以并发症端的阴性结果只能说"未发现证据"，不能说"已排除反向因果"。

五、接下来

拿这套判据去读别人的论文 → 怎么批判性地读一篇 MR 论文
看这些方法在本课题怎么落地 → 方法引擎
看一次真实审计查出了什么 → 方法学审计与已知限制

理论与公式逐项拆解 ​

一、记号约定 ​

二、三条 IV 假设的形式化 ​

三、关键公式 ​

3.1 Wald ratio（单工具） ​

3.2 IVW（多工具，逆方差加权） ​

3.3 MR-Egger ​

3.4 加权中位数 ​

3.5 F 统计量（工具强度） ​

四、★ 偏倚方向总表 ​

4.1 弱工具偏倚：方向取决于设计 ​

4.2 样本重叠：本课题真实情况（★ 别照抄"完全不重叠"） ​

4.3 Winner's curse ​

4.4 水平多效性：唯一方向不定的一个 ​

4.5 NOME 与 IGX2 ​

4.6 反向因果 ​

五、接下来 ​