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结果怎么看（逐列 · 逐图 · 逐结论） ​

跑完了，results/ 下一堆 CSV 和图，每一列什么意思、哪些数字该看、什么时候能下结论——这一页全讲清楚。 所有例子用的都是本课题的真实结果（R9 糖网 / AGER）。方法原理见 从零读懂 MR。

一、先搞清楚：你跑的是哪条路线 ​

产物完全不同，别找错文件：

你跑的产物在哪长什么样
Rscript analysis/01_screen.R R9（批量筛查，本课题主力）results/screen_R9/一堆 CSV + figures/
Rscript run_all.R（单条精细分析）results/report/MR_report.html + results/pairs/一份 HTML 报告

本页 §二~§五 讲批量筛查，§六 讲 HTML 报告。

二、批量筛查的产物地图 ​

results/screen_R9/
├── Retinopathy_all.csv          ← 糖网：全部 1587 个工具的结果（无论显著与否）
├── Retinopathy_significant.csv  ← 糖网：只有 FDR<0.05 的（★最常看）
├── ...（每个结局两个文件）
├── SUMMARY_publication.csv      ← ★全局体检表：每个结局一行
├── overlap_matrix.csv           ← ★跨结局重叠：哪个蛋白在几个病里显著
└── figures/                     ← upset / forest_shared / network（png 600dpi + 矢量 pdf）

看结果的推荐顺序（从宏观到微观，别一上来就扎进单行）：

  1. SUMMARY_publication.csv —— 先体检：哪些结局有功效、工具强度够不够
  2. overlap_matrix.csv —— 再看格局：哪些蛋白横跨多个病（最有价值的靶点）
  3. <结局>_significant.csv —— 最后钻细节：具体某个蛋白的效应量、方向、可信度

三、SUMMARY_publication.csv：全局体检表 ​

每个结局一行。这是投稿时最常被引用的表，也是你判断"这个结果值不值得看"的第一站。

列含义怎么看
outcome结局名对应 outcome_manifest.csv 的 id
group分组eye（眼）/ neuro（神经）/ renal（肾）/ systemic（全身）/ base（T1D/T2D 基础病）
ncase / ncontrol病例数 / 对照数决定统计功效。ncase < 1000 → 结果基本没信息量
n_instruments参与的工具数匹配上、谐化成功的 SNP 数
minF / medianF最小 / 中位 F 值都必须 > 10。中位数几百 = 工具很强
n_significantFDR<0.05 的蛋白数这个结局筛出几个信号

真实结果（R9，节选） ​

outcomencasencontroln_instrumentsminFmedianFn_significant
Retinopathy（糖网）10,413308,633158743.879224
Maculopathy（黄斑病变）3,572308,547158743.879219
RetinaProlif（增殖性 DR）9,511362,581158743.87927
NeovascGlaucoma（新生血管青光眼）1,100366,206158743.87920
RetArtOcclMain（视网膜动脉阻塞）181308,633158743.87920
Nephropathy（肾病）4,111308,539158743.87929
Neuropathy（神经病变）2,843271,817158743.87925
T2D_finngen57,698308,252158743.879272
T2D_mahajan55,005400,30895545.6768.17

从这张表能直接读出三件事 ​

① minF = 43.8 → 工具全部合格

最弱的工具 F 也有 43.8（阈值是 10），中位数 792。假设①（相关性）稳稳成立，论文里可以直接这么报告。

② 0 个显著 ≠ 没关系，先看 ncase

RetArtOcclMain 只有 181 个病例、NeovascGlaucoma 只有 1100 个 —— 这个量级什么都测不出来。这是功效不足（underpowered），不是"蛋白与该病无关"。写作时应表述为"本研究对该结局功效有限"，不能说"未发现关联=无关联"。

③ 两个 T2D 差这么多，是定义问题不是 bug

T2D_finngen 72 个显著 vs T2D_mahajan 7 个。FinnGen 自家的 T2D 定义宽松（把大量广义病例纳入），显著数虚高；Mahajan 是严格定义的专门 meta 分析。我们故意两个都跑，就是为了暴露这种定义敏感性。结论以 Mahajan 为准，FinnGen 版本作对照。

本页数值的时效说明：上表是 R9 版的历史结果，用来讲"怎么读这张表"，数值不随主结论更新。 R13 定稿版里：FinnGen 的 T1D_WIDE / T2D 已退役不再进主筛（正是因为上面 ③ 这个定义膨胀问题）， 基础病只保留外部 GWAS；T2D_mahajan 在 R13 的显著数是 28（工具池扩大后）， 外部 T1D 换源为 GCST90824163 后是 57。最新数值见 R13 结局清单。

四、<结局>_significant.csv：逐列详解 ​

这是核心结果表。列很多，按用途分四组来看。

4.1 A 组：这是谁（身份） ​

列含义AGER 例
SNP工具变量 rsIDrs204993
protein暴露蛋白名（UKB-PPP 的 Assay Target）AGER
gene该蛋白对应的 cis 基因AGER
outcome结局Retinopathy
group结局分组eye
ncase / ncontrol该结局病例/对照数10413 / 308633
bioinfo_annotated_gene生信注释到的基因AGER
gene_consequence该变异的功能后果upstream_gene_variant
biotype基因类型protein_coding

gene_consequence 有用：missense_variant（改氨基酸）/ synonymous_variant（不改）/ upstream_gene_variant（调控区）。落在编码区的变异，机制解释更容易讲。

4.2 B 组：★ 结论（你最该看的四个数） ​

列含义怎么看AGER 例
b因果效应 = log(OR)符号 = 方向−1.955
OR比值比 = exp(b)>1 危险，<1 保护0.142
OR_lci / OR_uci95% 置信区间区间不能跨过 10.116 – 0.173
FDR多重检验校正后的 P★ <0.05 才算显著1.4e-78
p原始 P 值只是中间量，别拿它下结论9.1e-82
se因果效应的标准误越小越精确0.102

看 FDR，不看 p

1587 个工具 × 23 个结局 = 三万多次检验。纯靠运气 p<0.05 就能蹦出上千个。FDR 才是显著性判据（significant.csv 里已经只留 FDR<0.05 的行，_all.csv 里则要你自己看）。

OR 的数值不能直译

OR=0.142 不代表"AGER 高一个 SD 就少 86% 的糖网"。Wald ratio 把 SNP 造成的微小差异（0.17 SD）线性外推到整整 1 个 SD，OR 会被放得很夸张。只读方向（保护）和显著性，别读绝对值。（原理见 从零读懂 MR §3.3）

4.3 C 组：工具质量（判断这行可不可信） ​

列含义合格线AGER 例
Fstat工具强度> 10451.5 ✅
R2该工具解释了暴露多少方差cis-pQTL 常见 0.1%–20%0.0083
samplesize结局样本量—319,046

R2 小不代表工具差 —— F 值同时考虑了样本量。AGER 的 R²只有 0.8%，但因为 UKB-PPP 有 5.4 万人，F 照样 451。

4.4 D 组：两侧原始效应（用来核对方向，出问题时查这里） ​

列含义AGER 例
effect_allele.exposure / other_allele.exposure暴露侧效应/其他等位G / A
eaf.exposure暴露侧效应等位频率0.320
beta.exposure / se.exposureSNP → 蛋白的效应−0.17 / 0.008
effect_allele.outcome / other_allele.outcome结局侧效应/其他等位G / A
eaf.outcome结局侧效应等位频率0.181
beta.outcome / se.outcomeSNP → 疾病的效应+0.332 / 0.017

这组是"验算区"

  • 两侧 effect_allele 必须一样（都是 G）—— 这是谐化成功的标志。
  • b = beta.outcome ÷ beta.exposure = 0.332 / (−0.17) = −1.955 ✅ 你可以自己验算。
  • 两侧 eaf 差太多要警惕（这里 0.32 vs 0.18，是英国 vs 芬兰人群的正常频率差异；但如果一边 0.2 一边 0.8，多半是等位对反了）。

4.5 把一行翻译成一句话（模板） ​

拿 AGER 那一行，套模板：

以 rs204993（F=452，强工具）作为 AGER 的 cis 工具变量，单 SNP Wald ratio 显示 AGER 血浆水平升高与糖尿病视网膜病变风险降低相关（OR 0.14，95%CI 0.12–0.17，FDR=1.4×10⁻⁷⁸）。方向提示 AGER 为保护性因子；因该 OR 系单工具外推，绝对数值不作解读。该 SNP 在 PheWAS 中 Bonferroni 校正后仍关联 356 种表型（位于 MHC 邻近区），多效性风险高。HyPrColoc 显示该位点的疾病信号成簇（PP=0.99）但 AGER 蛋白本身未进入任何簇 → 共定位不支持，该关联很可能源于 MHC 区的 LD 混杂，不作因果结论。

这就是能进论文的写法：方向 + 显著性 + 工具强度 + 局限性 + 共定位判决。

这个例子的结局：AGER 最终被共定位否掉了

上面第一段是只看 MR 时的写法。等共定位跑完，判决是不支持——这条最终不能作为因果发现，只能归入"MR 阳性但共定位不支持"那一类。

这正是本页反复强调"MR 显著只是入场券"的活例子：一个 P=9×10⁻⁸²、跨 15 个结局显著、看起来无懈可击的头号发现，最后倒在了共定位上。

五、overlap_matrix.csv：跨结局重叠（本课题最有价值的表） ​

每行一个蛋白，每列一个结局，1 = 在该结局显著，0 = 不显著，最后一列 n_outcomes = 一共在几个病里显著（已按它降序排好）。

真实结果（R9，前几行）：

proteinRetinopathyMaculopathyNephropathyNeuropathyAMD…n_outcomes
AGER11111…15
HCG2211110…13
CFB11101…11
BTN2A111110…10
LTB11100…9

怎么读 ​

  • n_outcomes 大 = 泛并发症共享靶点，是本课题最想找的东西（一个靶点管多个并发症）。
  • 但要配合 LDSC 看：糖网↔肾病的遗传相关 rg=0.97，本来就高度共享遗传基础——所以"同时在糖网和肾病显著"部分是意料之中的，不算独立证据。真正有意思的是跨越低遗传相关的病（如同时在糖尿病并发症和 AMD 里显著，rg 只有 0.29）。
  • n_outcomes 大也可能是多效性/LD 的信号：一个 SNP 什么病都关联，可能它本身就是多效位点，或位于 LD 极强的区域。必须交叉查 PheWAS + 共定位。

实测：这张排行榜的前五名，全军覆没

AGER(15)、HCG22(13)、CFB(11)、BTN2A1(10)、LTB(9) —— 共定位判定全部为「仅疾病成簇、蛋白未进簇」（疑 LD 巧合），而且它们全在 chr6 的 MHC 区。R9 和 R13 两个版本互相印证。

MHC 区 LD 极强，一个疾病的因果变异能把周围一大片 pQTL 都"带显著"，制造出"某蛋白跨 15 种并发症"的假象。所以这张表只能用来提假设，绝不能直接当结论——靶点结论看 阶段六。

这张表就是 UpSet 图的数据源

figures/upset.* 画的就是这张矩阵。

六、图怎么看 ​

6.1 批量筛查的三张图（analysis/02_visualize.R 出，都是 600dpi PNG + 矢量 PDF） ​

图看什么怎么读
upset.*蛋白在不同疾病间的重叠模式上方柱=该组合共享的蛋白数；下方黑点连线=哪几个病的组合。关注跨眼/肾/神经的高柱
forest_shared.*跨 ≥3 个并发症共享蛋白的 OR + 95%CI每行一个"蛋白×疾病"。竖线=1（无效应），点在左=保护、在右=危险；横线（CI）碰到竖线就不显著。同一蛋白在各病里方向一致 = 稳
network.*蛋白–疾病网络（阶段三，仅 MR）节点=蛋白/疾病，连线=MR 显著。红=风险（OR>1），蓝=保护（OR<1）。⚠️ 未经共定位过滤，连线最多的枢纽恰恰多是 LD 假象（AGER/HCG22/CFB…）——靶点结论看 阶段六

为什么每张图都出 PDF

PNG（600dpi）用于预览和投稿初稿；PDF 是矢量的，能直接拖进 Adobe Illustrator 改字体/配色/排版而不糊。改图不用回去重跑 R。

6.2 精细分析报告里的四张图（run_all.R 出） ​

只有多工具时才有意义（单 SNP 画不出来）：

图看什么健康的样子
散点图 (scatter)横轴 SNP→暴露效应，纵轴 SNP→结局效应，每点一个 SNP，斜率=因果效应点大致排在一条过原点的直线上。各方法的拟合线（IVW/Egger/中位数）斜率接近
森林图 (forest)每个 SNP 各自的效应 + 合并估计各 SNP 方向一致、不打架
漏斗图 (funnel)横轴效应量，纵轴精度左右对称。歪斜 = 方向性多效性的信号
留一法 (leave-one-out)每次去掉一个 SNP 重算去掉任何一个，结果都不翻盘。若去掉某个 SNP 就不显著了 → 结论全靠它撑着，不可信

七、精细分析（run_all.R）的结果文件 ​

文件内容
results/report/MR_report.html★ 先看这个：STROBE-MR 报告，方法学+主结果+全部图+共定位结论，浏览器直接打开
results/mr_all_pairs_primary.csv所有"暴露×结局"对的主结果一张表（OR/CI/P/FDR/F/evidence）
results/pairs/<暴露>__<结局>/mr.csv该对的全部方法结果（IVW/Egger/中位数/众数/RAPS）
results/pairs/<暴露>__<结局>/sensitivity.rdsQ / Egger 截距 / PRESSO / LOO / 方向性
results/pairs/<暴露>__<结局>/pair_summary.csv标准化汇总（下游分析读这个）

这里多出来的关键列 ​

列含义怎么看
egger_intercept_pEgger 截距的 P< 0.05 = 存在方向性多效性（警报）
presso_global_pMR-PRESSO 全局检验< 0.05 = 有离群工具，需剔除后重看
isq_gxI²_GX< 0.9 → Egger 估计不可靠（工具变量测量误差大）
evalueE-value要多强的未测混杂才能解释掉这个效应。越大越稳
coloc_pp_h4共定位后验概率> 0.8 = 同一因果变异（支持）
coloc_status共定位状态可能是"数据不足"（区域 SNP < 50 → 跳过，不硬跑）
rev_significant双向 MR 反向是否显著反向也显著 = 方向存疑，可能互为因果
evidence证据整合结论MR 显著 + coloc 支持 = 一致；MR 显著但 coloc 不支持 = 证据不一致

七'、下游分析的产物（PheWAS / LDSC / HyPrColoc） ​

文件来自关键列 / 怎么看
results/phewas/phewas_summary.csvanalysis/03_phewas.R（R9+R13 合并）每 SNP 一行：n_traits_bonf（Bonferroni 显著的表型数）★ 判读只用这个；n_traits_raw 是粗筛值仅供参考。数字越大 = 多效性越强 = MR 结论越要打折
results/phewas/phewas_all.csv同上全部跨表型关联明细（rsid/trait/beta/p/protein）
results/ldsc/genetic_correlation_rg.csvanalysis/04_ldsc.R R9疾病×疾病的 rg 矩阵（−1~1）。接近 1 = 高度共享遗传基础
results/ldsc_R13/genetic_correlation_rg.csvanalysis/04_ldsc.R R13同上，R13 版（多了糖网严格定义 + 湿/干 AMD 亚型）
results/ldsc*/h2_observed.csv同上各病的观察尺度遗传度
results/hyprcoloc_R9/hyprcoloc_verdict.csv ★analysis/05_hyprcoloc.R R9每蛋白一行的判决（支持 / 证据不足 / 疑LD巧合 / 无簇）——先看这个
results/hyprcoloc_R9/hyprcoloc_shared.csv同上只留真正支持的簇（PP>0.7 且蛋白在簇内）。看 traits + posterior_prob + candidate_snp
results/hyprcoloc_R13/hyprcoloc_shared.csvanalysis/05_hyprcoloc.R R13同上，R13 版
results/hyprcoloc_*/hyprcoloc_results.csv同上全部结果 + 判定列（pp_pass/protein_in_cluster/coloc_support）
results/network_R13/network_edges_candidate.csv ★analysis/06_network.R R13阶段六 A 级候选靶点（MR∩共定位∩方向∩多效四关全过）→ 阶段六
results/phewas/phewas_offtarget_bonferroni.csvanalysis/03_phewas.R每个工具 SNP 的 Bonferroni 显著脱靶表型明细

怎么把 HyPrColoc 结果和 MR 结果对起来

拿 overlap_matrix.csv 里 n_outcomes 大的蛋白，去 hyprcoloc_shared.csv 查同名蛋白：

  • 同一簇里出现了「蛋白 + 多个疾病」 → 同一因果变异驱动多病，这是最强证据，就是本课题要找的泛并发症共享靶点。
  • 簇里只有疾病、没有蛋白（如 traits = "Retinopathy, Nephropathy" 而蛋白不在内）→ 这几个病共享因果变异，但蛋白不在同一个信号上 → MR 那条关联很可能是 LD 巧合，要标"证据不一致"。
  • traits = "None" → 没检出任何共享簇，共定位不支持。

八、下结论前的检查清单 ​

一条结果要写进论文，逐条打勾：

  • [ ] Fstat > 10 —— 工具够强（假设①）
  • [ ] FDR < 0.05 —— 不是 p
  • [ ] OR_lci–OR_uci 不跨 1 —— 区间没骑在无效线上
  • [ ] ncase 够大（≥1000，最好 ≥3000）—— 不是功效不足下的偶然
  • [ ] 两侧 effect_allele 一致 —— 谐化没出错、方向没反
  • [ ] PheWAS 多效性可接受 —— 不是 APOE/ABO/HLA 那种什么都关联的位点（★ 验证支柱之一）
  • [ ] 共定位 PP.H4 > 0.8 —— 不是连锁巧合（★ 验证支柱之一，cis-pQTL MR 的必需项）
  • [ ] （支持性）跨结局方向一致 —— 加分项，但遗传相关高的姊妹并发症里一致属预期，不作独立证据
  • [ ] 多工具时：IVW / 中位数 / Egger 方向一致，Egger 截距不显著，LOO 不翻盘

单 SNP 的先天局限，要在写作里明说

本课题批量筛查大多是单工具 Wald ratio —— Q 检验、Egger 截距、留一法做不了。所以可信度靠共定位 + PheWAS 两根支柱（分别排 LD 混杂和水平多效性）。跨结局一致性只是支持性观察，不算独立验证（遗传相关高的病本就会一起显著）。论文的 Limitations 里必须写清楚。

九、结果看着不对？先查这几样 ​

现象多半是什么去哪查
所有 SNP 都极显著（P 全是 e-300）pval_encoding 填错了（-log10 当成原始 P）使用教程 §9
方向和文献反了等位没对齐，或 effect_type 该填 OR 却填了 beta查表里两侧 effect_allele
OR 大得离谱（如 1e5）beta.exposure 太接近 0 → 分母极小被放大看该行 beta.exposure；F 小的话直接剔除
某结局 0 个显著功效不足看 SUMMARY_publication.csv 的 ncase
改了参数结果没变断点续跑命中了旧缓存Rscript analysis/01_screen.R R9 force 强制重算
显著数比预期多很多结局定义太宽（如 FinnGen 自家 T2D）换严格定义的数据源对照

相关：从零读懂 MR · 批量筛查 · 下游分析 · 方法引擎详解 · R9 结局清单

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