主题
baseline 文章逐条对比 · Yuan 2023 Cell Reports Medicine
对象：Yuan S, Xu F, Li X, Chen J, Zheng J, Mantzoros CS, Larsson SC. Plasma proteins and onset of type 2 diabetes and diabetic complications: Proteome-wide Mendelian randomization and colocalization analyses.Cell Rep Med. 2023;4(9):101174. DOI 10.1016/j.xcrm.2023.101174（PMC10518626）
本页依据：本地全文 PDF
F:\project\mmc12.pdf（正文 9 页 + STAR Methods e1–e3 + 补充图 S1–S4，共 18 页），逐页读完，提取文本 1,041 行全部覆盖。 引号内英文均为原文原句并标注页码；我方数字均来自results/实测产物。
一句话结论
最大的差异不在参数，在设计：Yuan 2023 的并发症分析是两阶段漏斗——先筛出 47 个 2 型糖尿病相关蛋白，只把这 47 个拿去测 10 个并发症。凡是"不影响糖尿病、只影响并发症"的蛋白，在他们的设计里看不见。
我们是对并发症结局直接做全池筛查（1,587 个蛋白 × 每个眼病结局）。我们的三个 A 级候选 ERMAP / IFNAR1 / APOL1 全部落在他们的盲区内——这是本课题相对 baseline 最硬的 novelty，比"数据更新"强。
一、设计差异（关键，先看这个）
原文两处明确：
"we estimated the associations of diabetes-associated proteins with ten diabetic complications"（STAR Methods, p.e1）
"Figure 3 displays the result summary of the analyses of 47 diabetes-associated plasma proteins in relation to major diabetic complications."（Results, p.4）
Yuan 2023： 1,885 蛋白 ──[Bonferroni p<2.65e-5]──> 47 个 T2D 蛋白 ──[FDR]──> 10 个并发症
↑
并发症分析的入口只有这 47 个
我们： 1,587 蛋白 ──[FDR]──> 直接对每个并发症结局筛
Retinopathy 24 / Maculopathy 19 / Nephropathy 9 / Neuropathy 5 / NeovascGlaucoma 0后果：他们的并发症结果按构造只能是"糖尿病蛋白的下游延伸"，无法回答"有没有并发症特异的蛋白"。他们的四个主打蛋白 HLA-DRA / AGER / HSPA1A / HSPA1B 也确实全部是先在 T2D 上显著才进来的。
二、逐项参数对比（实测）
| 项 | Yuan 2023 | 我们（R9 主线） |
|---|---|---|
| 蛋白数据 | UKB-PPP 54,306（Olink）+ deCODE 35,559（SomaScan，4,907 aptamer） | UKB-PPP 34,557 discovery（Olink Explore 3072） |
| 主分析用哪套 | deCODE 优先（509 个重叠蛋白取 deCODE） | UKB-PPP 主，deCODE 作独立复制 |
| 蛋白池规模 | 1,797（DIAGRAM）/ 1,835（FinnGen R8）/ 1,885（合并） | 1,954 个 cis 蛋白，实际进入筛查 1,587（眼病）–1,722（T1D） |
| 工具变量 | index cis-SNP，单个，p<5×10⁻⁸ | 哨兵 cis-SNP，单个，p<5×10⁻⁶ |
| cis 定义 | 编码基因 ±1 Mb | 共定位窗 ±500 kb（config.yaml:29） |
| 效应估计 | Wald ratio + delta method | Wald ratio（同法） |
| 工具强度 | "minimal F statistic ... more than 300"（p.3） | minF 43.8，中位 F 784 |
| 代理 SNP | R²≥0.8（1000G EUR），无代理者剔除（190 个） | 同策略 |
| 糖尿病结局 | DIAGRAM(74,124) + FinnGen R8(33,043)，METAL 合并 107,167 例 | T2D Mahajan noUKBB(55,005) + T1D GCST90824163(20,355) |
| 并发症结局 | 10 个，全部 FinnGen R8 + CAD/卒中外部 | 5 个 FinnGen R9（眼病为主） |
| 多重检验 | T2D 用 Bonferroni 2.65e-5；并发症用 FDR | 全部 FDR（BH） |
| 共定位覆盖 | 只有 deCODE 的蛋白（自承局限，见下） | 100%（2026-07-30 补齐 49 个 tar 后） |
| 共定位方法 | coloc.abf + SuSiE | HyPrColoc + coloc.abf + SuSiE（三法） |
| 共定位先验 | p1=1e-4, p2=1e-4, p12=1e-5 | 完全相同（config.yaml:59-61） |
| 共定位分档 | PH4≥0.8 强；0.5<PH4<0.8 中 | 目前二值 PP≥0.8（建议照抄中间档，见下） |
| SuSiE 参考面板 | 1000G Phase 3 EUR | 同一套（503 人） |
| 反向 MR | T2D → 47 个蛋白 | 疾病 → 蛋白，142 对，且剔除蛋白自身 cis 区 |
并发症样本量：我们的 R9 比他们的 R8 大
| 结局 | Yuan 2023（R8） | 我们（R9） |
|---|---|---|
| 糖尿病视网膜病变 | 8,942 / 283,545 | 10,413 / 308,633 |
| 糖尿病黄斑病变 | 3,115 / 283,472 | 3,572 / 308,547 |
| 糖尿病肾病 | 3,676 / 283,456 | 4,111 / 308,539 |
| 糖尿病神经病变 | 2,444 / 249,480 | 2,843 / 271,817 |
| 新生血管性青光眼 | — | 1,100 / 366,206（他们没有此端点） |
三、他们做了、我们没做的
| 分析 | 内容 |
|---|---|
| BMI 两阶段网络中介 MR | 47 个蛋白里 18 个与 BMI 相关；中介比例 15.8%（GCKR）–60.6%（HYOU1）。因蛋白间共表达高，中介比例之和 >100%（原文自承） |
| GeneMANIA 功能网络 | cis 基因的共表达/物理互作网络；富集到蛋白折叠与降解、热应激反应、内源凋亡通路、氧化应激反应 |
| 急性并发症 | 酮症酸中毒（7,201）、低血糖（6,500） |
| 大血管并发症 | 外周循环并发症、心肌病、CAD（60,801）、缺血性卒中（34,217） |
| 功效估计 | 假定患病率 2% 的 power 曲线（Figure S1） |
这几项里大血管并发症与急性并发症是可以低成本补的；BMI 中介 MR 若要做需注意他们自己踩的坑（中介比例和 >100%）。
四、我们做了、他们没做的
| 分析 | 我们的产物 |
|---|---|
| HyPrColoc 多性状共享簇 | results/hyprcoloc_R9_dm/hyprcoloc_shared.csv |
| 糖尿病易感性对照 | 27_diabetes_contrast.R —— 判定哪些关联是"糖尿病本身驱动" |
| 反向 MR（疾病 → 蛋白） | 142 对，剔除蛋白自身 cis 区 |
| LDSC 遗传相关 | results/ldsc_R9_dm/ |
| PheWAS 多效性扫描 | results/phewas/（15,789 条关联） |
| 单细胞定位 / 视网膜 eQTL | 组织落位层 |
| 跨平台独立复制 | deCODE SomaScan 作复制（他们是把 deCODE 当主数据） |
| Steiger 定向过滤 | 已实现（units/prevalence 待终稿修） |
| 可成药性注释 | results/druggability.csv |
| 手工独立复算 | tools/manual_verify_*.py |
五、★ 我们的反向 MR 直接触到他们的主打结论
他们最看重的是 AGER，专门讨论了 AGER 抑制剂的治疗前景：
"Many small molecule AGER inhibitors or antagonists have been proposed to treat diabetic complications and cancer progression with a good tolerance in humans."（p.8）
并发症共定位里最强的是 MANSC4：酮症酸中毒 PH4=0.92、低血糖 0.67（SuSiE 0.96）、糖网 0.63（SuSiE 0.85）。
我们的反向 MR（已剔除蛋白自身 cis 区 ±1 Mb；MHC 蛋白额外剔除整个 MHC）：
| 蛋白 | 方向 | n_iv | 剔除 cis 工具 | β | p | FDR | 反向显著 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AGER | ← Retinopathy | 19 | 7 | −0.0359 | 0.032 | 0.082 | ✗ |
| AGER | ← Maculopathy | 5 | 6 | −0.0341 | 0.041 | 0.098 | ✗ |
| AGER | ← T1D | 83 | 9 | −0.0212 | 2.9e-4 | 0.0023 | ✔ |
| MANSC4 | ← T1D | 92 | 0 | +0.0117 | 3.1e-4 | 0.0023 | ✔ |
| MANSC4 | ← T2D | 97 | 1 | −0.0266 | 4.0e-3 | 0.018 | ✔ |
含义：
- MANSC4（他们并发症共定位最强的蛋白）在 T1D、T2D 两个方向都反向显著 —— 提示其关联可能部分来自反向因果或 index event bias，而不是纯粹的"蛋白→并发症"。
- AGER 在并发症方向未过 FDR（0.08–0.10）。这只能说"未发现反向证据"，不能说"已排除"——AGER×Neuropathy 只有 2 个工具、×Maculopathy 只有 5 个，功率不足（反向显著率与工具数 Spearman ρ=0.71）。在 T1D 方向（83 个工具）则明确反向显著。
- 他们的反向 MR 只做了 T2D → 蛋白，没做并发症 → 蛋白，所以这一层他们看不到。
顺带：AGER 在我们的正向筛查里同样是强命中——
rs204993，AGER × Maculopathy，OR 0.071（95%CI 0.052–0.098），FDR 8.7e-55。两方研究在正向结果上是一致的。
六、两处他们自己的问题（引用时避开）
1. 共定位的引文与所述方法不对应。
原文（p.e3）：
"The analysis was based on a Bayesian model that assesses the support for five exclusive hypotheses ... ⁴⁸"
而参考文献 48 是 Foley CN, et al. Nat Commun. 2021;12:764 —— 即 HyPrColoc。5 假设的两性状 coloc 应引 Giambartolomei 2014 (PLoS Genet)。且他们的 Key Resources Table 里只有 Coloc 和 SuSiE，并未使用 HyPrColoc。属引用错误。
2. R 版本与投稿时间矛盾。
原文两处写 "R software (4.4.1)"（p.e2 与 p.e3），但该文 2023-08-06 接收、2023-08-30 上线，而 R 4.4.1 于 2024-06-14 才发布。写错了。
七、一个双方都踩、但只有我们处理了的坑
他们的局限第五条只提到大血管并发症：
"data on coronary artery disease, ischemic stroke, and cardiomyopathy were not obtained from a diabetic population"（p.8）
没有提到 FinnGen 微血管端点的对照同样是一般人群（不是"无并发症的糖尿病人"）。也就是说他们那 6 个 FinnGen 端点估计的其实都是"糖尿病 + 并发症"的复合效应。
我们用 27_diabetes_contrast.R 明确处理了这一步，据此把 APOE / PAM / NOTCH2 那批判为"糖尿病驱动"并降级。
详见 FinnGen 端点对照定义问题。 注意：另一条
ctrl_sensitivity路线的因果归因已撤回，见 撤回记录——真正回答"是不是糖尿病效应"的是27_diabetes_contrast。
八、可以从他们身上抄的两件事
1. 共定位加中间档。
他们：PH4≥0.8 = strong，0.5<PH4<0.8 = medium。
我们目前是二值 pp_h4_threshold: 0.8。实测 coloc_abf_pairs.csv 142 对分布：
| 档 | 对数 | 占比 |
|---|---|---|
| strong ≥0.8 | 32 | 23% |
| medium 0.5–0.8 | 28 | 20% |
| weak 0.3–0.5 | 6 | 4% |
| none ≤0.3 | 76 | 54% |
这 28 对的 PP.H3 全在 0.03–0.47（多数 <0.15）——PP.H3 低意味着"不是两个不同的因果变异"，只是功率不够。二值阈值把"确实不共定位"和"功率不足"写成同一个阴性。加一列 coloc_tier 即可，纯打标签不重算。
⚠️ 只进补充表，不进候选层：中间档里 ITGB7×Retinopathy(0.756)、SIGLEC5×Retinopathy(0.731)、TIGIT×Retinopathy(0.704) 正是反向 MR 里并发症方向显著的那批，抬上来会自相矛盾。
2. 明确写出共定位的覆盖范围。
他们坦白写了"只有 deCODE 的蛋白做了共定位"。我们已经做到 100% 覆盖，这一点要在正文里明说，是相对 baseline 的实质改进。
九、写作时该怎么用这篇
| 场景 | 怎么写 |
|---|---|
| Introduction | 引 Yuan 2023 作为"已有的糖尿病蛋白组 MR"，点出其并发症分析限于 47 个糖尿病蛋白 |
| Methods | 共定位先验与我们一致可直接对标；工具变量策略（单哨兵 Wald ratio）也一致 |
| Results | 正向结果一致处（如 AGER）作为验证性证据；ERMAP/IFNAR1/APOL1 作为其设计无法发现的新发现 |
| Discussion | ① 全池筛并发症 vs 两阶段漏斗；② 共定位 100% 覆盖 vs 仅 deCODE；③ 糖尿病易感性对照；④ 反向 MR 覆盖并发症方向（MANSC4 的发现） |
| Limitations | 我们缺急性/大血管并发症与 BMI 中介，应主动写明 |
不要写成"我们推翻了 Yuan 2023"
正向结果在重叠蛋白上是一致的（AGER 双方都强）。我们的增量是设计覆盖面与反向/对照两层排查，不是结论对立。