05 · 敏感性分析

对应模块：R/07_sensitivity.R参考：Bowden 2015/2016；Verbanck 2018（MR-PRESSO）；Hemani 2017（方向性）；VanderWeele & Ding 2017（E-value）

作用

评估 MR 主结果的稳健性，重点检验排他性假设（多效性）与因果方向。这些方法需要足够工具，run_sensitivity() 在 ≥3 IV 时全套运行，否则跳过。每个检验都包在 safely() 里，单个失败不影响其余。

各检验

Cochran's Q（异质性）

mr_heterogeneity() 对 IVW 与 Egger 各算 Q 统计量。Q 显著提示 SNP 间效应异质，可能有多效性或无效工具。

MR-Egger 截距（定向多效性）

mr_pleiotropy_test() 检验 Egger 回归截距是否 ≠ 0。截距显著 → 存在定向多效性（工具经暴露以外的通路影响结局），违反排他性假设。截距 p 值写进 pair_summary 的 egger_intercept_p。

MR-PRESSO（离群检测 + 校正）

run_presso() 调 MRPRESSO::mr_presso（需 ≥4 IV 更稳）：

• Global Test：整体是否存在多效性离群（global_p）；
• Distortion Test：识别离群 SNP；
• 剔除离群后给校正估计。

参数 SignifThreshold = 0.05；NbDistribution 读 config.yaml 的 sensitivity$presso_nb （2026-07-27 补：此前代码注释声称可配，但 config 里根本没有 sensitivity 段 → nb 永远回退 1000，而 Global Test 的 p 下限约为 1/NbDistribution，即被钉死在 1e-3、 无法报告 p<0.001。现已在 config 补该段，默认 presso_nb: 5000）。

适用性：本课题主筛查用不上这些检验

R/07_sensitivity.R 的 Q / Egger 截距 / MR-PRESSO / LOO 都要求 ≥3 个工具变量。 而本课题主筛查（analysis/01_screen.R）走 mr_singlesnp，UKB-PPP 99.9% 的蛋白只有 1 个 cis 哨兵工具 —— 这些方法对单工具 cis-MR 在数学上不适用，不是遗漏。 文献同样记录「仅一个有效工具时无法使用校正水平多效性的方法」； Nat Commun 2025 的 MR-link-2 也指出「工具局限于单一关联区域会抬高 MR 的 Type 1 error， 而这正是分子暴露的典型情形」。

本课题的稳健性由三层承担：① HyPrColoc 共定位（PP>0.7 且蛋白在簇内）排除 LD 假象 ② 外部队列复制（MVP / Salem 2019 / IAMDGC 2.0）③ 换平台换人群复制（deCODE SomaScan）。 本页描述的多工具敏感性套件只在 run_all.R 的通用路径下才会真正触发。

Leave-one-out（LOO）与 single-SNP

mr_leaveoneout() 逐个剔除 SNP 重算，看结果是否被单个 SNP 驱动；mr_singlesnp() 给每个 SNP 单独的 Wald 估计（森林图用）。

方向性检验（Steiger directionality）

directionality_test() 在全局层面确认"暴露→结局"方向成立（补充 03 的逐 SNP Steiger 过滤）。

I²_GX（NOME 假设 / 回归稀释）

衡量 MR-Egger 的 NOME（No Measurement Error）假设违背程度。I²_GX < 0.9 提示 Egger 斜率被回归稀释，需 SIMEX 校正。代码手工实现（isq_gx）：对暴露效应绝对值 y = |β_exp|、w = 1/se²，加权均值 μ，

$$Q=\sum w(y-\mu {)}^2,I_{GX}^2=max(0,\frac{Q-(k-1)}{Q})$$

E-value（未测混杂稳健性，STROBE-MR item 12b）

量化"要多强的未测混杂才能解释掉观察到的效应"。仅对 OR/RR 尺度有意义（evalue_or）。

必须区分罕见 / 常见结局（2026-07-27 订正）

VanderWeele & Ding 2017 的原始公式针对风险比 RR。结局不罕见时 OR 会明显高估 RR， 直接把 OR 代进公式会高估 E-value——也就是把证据说得比实际更稳健。 原文对常见结局建议用 $\sqrt{OR}$ 近似 RR。

本课题各结局的样本病例比例差异很大（实测：AMD 13,947/472,750 = 3.0%、 糖网 STRICT 6,970/95,046 = 7.3%、T2D_mahajan 55,005/455,313 = 12.1%）， 因此 evalue_or(est, rare) 的 rare 必须由调用方按结局显式声明，不给默认猜测。

$$rr=\{\begin{array}{ll}OR,& \text{罕见结局（经验上样本病例比例 < 10\%）}\\ \sqrt{OR},& \text{常见结局}\end{array}E\text{-value}=rr+\sqrt{rr(rr-1)}$$

（OR < 1 时先取倒数。）

run_all.R 对主估计算点估计 E-value 与靠近零效应一侧 CI 界的 E-value（evalue / evalue_ci）； 2026-07-27 起由结局的 ncase/(ncase+ncontrol) 自动判定 rare（阈值 10%）并写入日志， 此前调用方未传 rare、一律按罕见处理，常见结局下会高估 E-value。

输出（进 pair_summary 的字段）

字段	来源
isq_gx	I²_GX
egger_intercept_p	Egger 截距检验
presso_global_p	MR-PRESSO Global Test
evalue / evalue_ci	E-value（点估计 / CI 界）

heterogeneity / leaveoneout / single_snp / directionality / presso 完整对象保留在敏感性结果里，供 报告出图（森林 / 漏斗 / LOO）。

下一步：用共定位独立验证 MR 信号是否来自同一因果变异，见 共定位。