13 · 第 5 步 · 共定位

状态：✅ 完成（§0–§5 写于运行之前，§6 为运行后回填）权限：★ 措辞升级关卡，不是否决点 —— 共定位不支持不得删除任何候选

〇、输入

项	值
输入集	`candidate_status.csv` 中 `current_status == "retained"`
对数	52 对（蛋白 × 结局）
蛋白数	28（其中 MHC 11）
★ 操作单元	对，不是蛋白 —— 共定位做的是「蛋白 cis 区 × 结局」这个区域

为什么它没有否决权

Wu et al., bioRxiv 2024（doi 10.1101/2024.10.14.617627）《Benchmarking Bayesian colocalization methods in validating MR-identified targets》对 1,535 个蛋白 × 5 个心血管代谢性状做基准测试：

在 MR 经 Bonferroni 校正显著的 201 个蛋白-性状关联中， coloc 只支持 40.3%、coloc+SuSiE 46.8%、PWCoCo 45.8%、SharePro 79.6%。

★★ 更直接的依据（L4）：Hwang S, Pullin J, Wallace C, Whittaker J, Burgess S. Systematic comparison of colocalization methods using protein quantitative trait loci.bioRxiv 2025-11-07, doi 10.1101/2025.11.07.686776 —— 作者含 coloc 原作者与 Burgess：

"it is unclear whether a non-colocalization result should be taken as a definitive sign that two traits do not share a genetic cause…" "In the worst-case scenario, colocalization was only agreed by all four methods for 20% of proteins, despite our experiment being constructed to select for cases where colocalization is expected. This suggests caution … is warranted."

→ 「不共定位」不能当作「不共享因果变异」的定论。 把它当否决理由，会系统性砍掉真信号。

⚠️ 两篇 bioRxiv 我都只读到摘要（反复 429 / Cloudflare 封禁），上述数字全部出自摘要，引用时须标注。

一、方法：★ 本轮只用 `coloc.abf`

方法	本轮	理由
`coloc.abf`（Giambartolomei 2014, PLoS Genet 10:e1004383, PMID 24830394）	✅ 唯一判据	两两分析、输出 PP.H0–H4 全谱、可解释
HyPrColoc（Foley 2021, Nat Commun 12:764, PMID 33536417）	❌ 不做	它不输出 PP.H4，给的是簇层 `posterior_prob`；且旧判定因性状集含 T1D/T2D 而不可移植
coloc + SuSiE（Wallace 2021, PLoS Genet 17:e1009440, PMID 34587156）	❌ 不做	实测出结果率仅 25%（32 对尝试 / 12 对收敛 / 8 对给值）

选型全过程与逐条实测见 共定位方法选型。

★ 不纳入 T1D / T2D 对照臂

共定位只回答「是不是同一个因果变异」，不回答「是不是经由糖尿病中介」 —— 阳性推不出中介；而按 L4 基准（见下），阴性也推不出并发症特异。两个方向都推不出结论的分析不做。「糖尿病驱动」由 MVMR / 两步中介回答。

参数（与既有实现一致）：区域 ±500 kb、最少 30 个 SNP、先验 p1=p2=1e-4、p12=1e-5。蛋白 type="quant", sdY=1（UKB-PPP 做过秩逆正态变换）；疾病 type="cc"，s = ncase/(ncase+ncontrol)。

1.1 分档（只升降措辞，不删候选）

档	判据	用途
strong	PP.H4 ≥ 0.8	正文可写「共定位支持」
medium	0.5 ≤ PP.H4 < 0.8	仅进补充表，正文不作为支持证据
weak	PP.H4 < 0.5	不升级；但不否决
无法判定	见 §1.2	不得写成阴性

PP.H4 ≥ 0.8 是子刊药靶文章的通用阈值（如 Zhao 2023 Nat Immunol SCALLOP）；亦有文献用 0.7，我们取更严的 0.8。

1.2 ★★ 两条已知局限（写作时必须带上）

PP.H3 随区域宽度膨胀 —— 区域越宽，「两个不同因果变异」的后验越大， H4 被稀释。大区域的低 H4 只能写「无法判定」，不能写「不共定位」。
本轮不做 SuSiE 复核 —— 故「区域内多因果变异」这一情形未被处理， MHC 尤其受影响。此前实测 SuSiE 出结果率仅 25%、且 estimate_s_rss 的 s 中位数 0.827（汇总统计与 LD 面板系统性失配），故不采用；须写进 Limitations。

二、★★ MHC：11 个蛋白 / 29 对，需专用核验

实测（旧仓同口径）：52 对里 29 对是 MHC 蛋白，其中 PP.H4 ≥ 0.8 的有 0 对；非 MHC 的 23 对里有 13 对 ≥ 0.8。

这个 0/29 不能读成「MHC 候选被共定位否掉了」

MHC 区本来就有多个独立因果信号，直接违反 coloc.abf 的单因果变异假设 —— 该假设不成立时 H4 会被系统性低估（本页 §1.1 的方法说明里早已写明）。

→ MHC 对的低 H4 是方法局限的产物，不是证据。它们的 mhc_verification_done 现为 FALSE， 在补上专用核验之前，既不升级措辞、也不得降级结论。

专用核验该做什么（本步先产出诊断，不下结论）：逐对报告独立信号数、SuSiE 可信集数与 s 值、区域宽度敏感性。

三、★ 预期（写于运行之前）

3.1 机械可验的强预期

本轮 52 对在旧仓 mr-pipeline-r9 全部跑过（重叠 52/52，新增 0 对）。 数据与参数未变 → PP.H4 必须逐对复现（容差 1e-6）。

这与第 3 步的做法一致：先用可复现性证明流水线确定性，再谈结果。

3.2 数量预期（来自旧仓同口径实测）

项	预期
strong（≥0.8）	13 对
medium（0.5–0.8）	6 对
weak（<0.5）	33 对
★ MHC 的 29 对中 strong	★ 0 对
非 MHC 的 23 对中 strong	13 对

预期进 strong 档的对（旧仓 PP.H4）： APOE×Neph 0.998 · NUDT5×Reti 0.977 · ERMAP×Macu 0.967 · PAM×Reti 0.959 · WARS×Reti 0.956 · GALNT3×Reti 0.948 · IFNAR1×Macu 0.940 · APOE×Macu 0.917 · NOTCH2×Macu 0.897 · NOTCH2×Reti 0.896 · SIGLEC5×Macu 0.887 · ACRBP×Reti 0.867 · LACTB2×Reti 0.800

★ 两个值得提前注意的结果

IFNAR1×Maculopathy PP.H4 = 0.940 —— 若复现，它将获得 11 页所说的「措辞升级」。注意它的外部复制天花板是 platform_only（Maculopathy 无外部队列）， 共定位是它能拿到的另一条独立证据。
外部支持最全的 5 对里，只有 NUDT5(0.977) 与 PAM(0.959) 能进 strong； AGER/AIF1/TNXB 都是 MHC → 预期 H4 低，但那是方法局限。

3.3 验收断言（抓不到即 `stop()`）

#	断言
L1	输入 = 52 对 / 28 蛋白，与 `candidate_status.csv` 的 `retained` 完全一致
L2	★★ 52 对的 `PP.H4` 与旧仓逐对复现（容差 1e-6）—— 不复现说明环境或数据漂移
L3	★ 共定位不改变任何候选的去留 —— 跑前跑后 `candidate_status.csv` 的 `retained` 集合完全相同
L4	MHC 的 29 对必须带 `in_mhc=TRUE` 与 `mhc_verification_done=FALSE` 标记，且不得被写成阴性结论
L5	产物必须同时含 `PP.H0`–`PP.H4` 全谱（只报 H4 无法判断是 H3 稀释还是真不共定位）
L6	取值全 ASCII、列名无内部流程编号
L7	★ 输入不得含 `T1D_gcst` / `T2D_mahajan`（对照臂不进共定位，见选型页 Q5）
L8	★ 分档取值只能是 `strong` / `medium` / `weak` / `undetermined`，不得出现任何「阴性 / 不共定位」字样的取值

| L10 | ★ 判定表必须并列给出效应方向（防止把 PP.H4 高读成好靶点） | | L11 | ★ 分档只由 PP.H4 决定，不得混入方向（coloc.abf 基于 Z²、方向无关） | | L12 | ★ 判定表并列给出糖尿病对照臂方向，并报告成药性冲突数 |

★ L2 与 L3 是核心：L2 检验「流水线是否确定性」，L3 检验「我有没有守住『共定位不是否决点』这条规矩」。

四、产物（预期）

产物	内容
`results/coloc/coloc_abf_pairs.csv`	52 对 × PP.H0–H4
`results/coloc/coloc_verdict.csv`	分档 + MHC 标记 + 局限标注
更新	`candidate_status.csv` 的 `colocalization` 列（现为 `not_done`）

五、局限（先写下，防止跑完淡化）

coloc 只支持约 40% 的 MR 阳性是常态；且按 L4，即使在本该共定位的构造场景里，四法全体一致的最坏情形只有 20% ——「非共定位」不能当定论（两篇均仅读到摘要）
MHC 29 对的低 H4 是单因果假设被违反的产物，不是证据
PP.H3 随区域宽度膨胀，大区域低 H4 只能写「无法判定」
★ 本轮只用 coloc.abf 一种方法 —— 未做 HyPrColoc（无 PP.H4、旧判定不可移植）、未做 coloc-SuSiE（出结果率 25%）、未引入 SharePro / PWCoCo / prop-coloc。 单一方法的结果不具方法间一致性证据，须如实写进 Limitations
不含 T1D/T2D 对照臂 —— 「糖尿病驱动」留给 MVMR / 两步中介回答

六、运行结果

执行日期：2026-08-08　脚本：analysis/47_coloc_step5.R断言：L1–L9 全 PASS　结论：13 对升级措辞，否决 0 对

6.1 ★ 预期对账：全中

§3 预期	实际
52 对 PP.H4 与旧仓逐对复现	★★ 52/52 复现，最大差 = 0	✅
strong（≥0.8） 13 对	13	✅
medium（0.5–0.8） 6 对	6（非 MHC 5 + MHC 1）	✅
weak（<0.5） 33 对	33（非 MHC 5 + MHC 28）	✅
★ MHC 29 对中 strong = 0	★ 0	✅
非 MHC 23 对中 strong = 13	13	✅

★ L2 最大差为 0（不是「小于容差」，是逐位相同）—— 继 LDSC、工具选择/MR、反向 MR 之后，共定位是第四层被证明确定性的环节。

6.2 strong 档 13 对：全部升级措辞

蛋白	结局	PP.H3	PP.H4	升级
`APOE`	Nephropathy	0.001	0.998	✅
`NUDT5`	Retinopathy	0.014	0.977	✅
`ERMAP`	Maculopathy	0.019	0.967	✅
`PAM`	Retinopathy	0.036	0.959	✅
`WARS`	Retinopathy	0.043	0.956	✅
`GALNT3`	Retinopathy	0.022	0.948	✅
`IFNAR1`	Maculopathy	0.046	0.940	✅
`APOE`	Maculopathy	0.044	0.917	✅
`NOTCH2`	Maculopathy	0.092	0.897	✅
`NOTCH2`	Retinopathy	0.104	0.896	✅
`SIGLEC5`	Maculopathy	0.033	0.887	✅
`ACRBP`	Retinopathy	0.028	0.867	✅
`LACTB2`	Retinopathy	0.035	0.800	✅

13 对全部是非 MHC 蛋白，故 13 对全部升级；MHC 的 29 对无一进 strong。

★ IFNAR1 拿到了它能拿到的第二条独立证据

IFNAR1 × Maculopathy PP.H4 = 0.940，升级措辞。

它的外部复制天花板是 platform_only（Maculopathy 没有任何外部结局队列）， 4b 对它不可评估。共定位是独立于外部复制的另一条证据线，这一条它拿到了。

6.2b ★★ 方向：coloc.abf 方向无关，必须单独看

PP.H4 高 ≠ 好靶点

coloc.abf 基于 Z²，只回答「是不是同一个因果变异」， 完全不回答方向合不合理。判定表若只给 PP.H4，读的人会把「共定位强」直接读成「好靶点」。

→ 判定表已并列给出 beta_discovery / OR_discovery / effect_direction / implied_drug_action，并加断言 L10（方向必须在表里）与 L11（分档只由 PP.H4 决定、不得混入方向）。

strong 档 13 对按方向：升高风险 6 · 降低风险 7

方向	蛋白 × 结局（OR）	用药含义
升高风险（6）	`APOE`×Neph 1.151 · `NUDT5`×Reti 3.080 · `WARS`×Reti 1.385 · `APOE`×Macu 1.130 · `SIGLEC5`×Macu 1.105 · `ACRBP`×Reti 1.450	抑制
降低风险（7）	`ERMAP`×Macu 0.329 · `PAM`×Reti 0.888 · `GALNT3`×Reti 0.846 · `IFNAR1`×Macu 0.782 · `NOTCH2`×Macu 0.481 · `NOTCH2`×Reti 0.598 · `LACTB2`×Reti 0.674	激动 / 补充

方向一致性：无一冲突

APOE（Neph 1.151 / Macu 1.130）—— 均升高风险 ✅
NOTCH2（Macu 0.481 / Reti 0.598）—— 均降低风险 ✅
SIGLEC5（Macu 1.105 / Reti 1.058）—— 一致 ✅（Reti 那对是 medium 档）

没有出现 C1R 说的那种成药性冲突（其反例为 BTN2A1、FGF5 跨病方向相反）。

但这条结论的适用面很窄

11 个有 strong 的蛋白里 8 个只有 1 个结局，方向一致性无从谈起。真正被检验过的只有 APOE、NOTCH2、SIGLEC5 三个。

★ 两点写作时要带上：

用药方向决定可行性。「抑制」类（小分子/单抗成熟）与「激动·补充」类（需激动剂或蛋白补充）开发难度不同 —— 第 6 步成药性注释展开
IFNAR1 方向与既有实验证据一致：OR 0.782 = 水平高为保护，而 Ifnar1−/− 小鼠激光 CNV 病灶更大（P=0.028）、IFN-β 治疗改善（P=0.0038） —— 遗传学与动物模型同向

6.2c ★★ 与糖尿病对照臂的方向比对（新增两列）

全 52 对 direction_conflict = 0 —— 没有出现「降低并发症风险却升高糖尿病风险」这类成药性冲突（C1R 用 BTN2A1/FGF5 警告的正是同类风险）。

`dm_arm_direction`	对数	冲突
`risk_decreasing`	19	0
`risk_increasing`	18	0
`not_significant`	15	—

strong 档 13 对的对照臂表现：

蛋白	并发症 OR	对照臂	对照臂 OR	方向
`NUDT5`	Reti 3.080	T2D	1.958	同为升高
`APOE`	Neph 1.151 / Macu 1.130	T2D	1.096	同为升高
`WARS`	Reti 1.385	T1D	1.276	同为升高
`SIGLEC5`	Macu 1.105	T1D	1.071	同为升高
`NOTCH2`	Macu 0.481 / Reti 0.598	T1D 和 T2D	0.541 / 0.628	同为降低
`PAM`	Reti 0.888	T2D	0.872	同为降低
`ACRBP` `ERMAP` `GALNT3` `IFNAR1` `LACTB2`	—	none	—	对照臂不显著

★★ 「同向」是双刃剑，两个含义必须一起写

好消息：没有成药性冲突。

但同向也是「糖尿病驱动」的信号 —— 并发症端与糖尿病端的效应量还很接近 （APOE 1.151 vs 1.096 · PAM 0.888 vs 0.872 · NOTCH2 0.481 vs 0.541），提示这些关联很可能经由糖尿病本身，而非并发症特异。

★ NUDT5 最典型：Reti OR 3.080、T2D OR 1.958，两端都强 —— 而它恰是「两侧外部证据 + 共定位 strong」仅有的两个之一。 这条限定必须跟着它一起写。

反过来：5 个蛋白对照臂完全不显著 → 提示并发症特异

ACRBP · ERMAP · GALNT3 · IFNAR1 · LACTB2

它们与糖尿病本身无显著关联，却与并发症显著且共定位 strong。 IFNAR1 又一次落在这一边（Macu OR 0.782，T1D/T2D 均不显著）。

⚠️ 但**「对照臂不显著」≠「无关联」，也可能是功效不足。严格分解要靠 MVMR / 两步中介（待办已有）；本节只提供提示**，不是判定。

新增列：dm_arm_significant · dm_arm_OR · dm_arm_direction · direction_conflict，断言 L12 强制它们存在并报告冲突数。

6.3 ★★ MHC 的 0/29 必须写成「无法判定」，不是阴性

	对数	strong	medium	weak
非 MHC	23	13	5	5
MHC	29	★ 0	1	28

先纠正一处表述：没有一对精确等于 0 —— 是显示四舍五入所致。真实值域为 6.35e-01 ~ 2.20e-286，其中 26/29 < 1e-10，PP.H3 几乎全部为 1.0000。

三条证据说明这是模型失配而非数据说话：

#	证据
①	区域规模差一倍：MHC 中位 9,248 个 SNP（最大 13,500），非 MHC 中位 3,978。SNP 越多、独立信号越多，单因果假设越站不住
②	数值荒谬到无统计意义：`TNXB`×Reti 的 PP.H4 = 2.2e-286 —— 这不是「证据弱」，是模型在其不成立的场景里外推
③	非 MHC 也有同样现象：`BCL2L15` 三个结局 PP.H4 在 1e-6~1e-23、`PP.H3`=1.0000 —— 是「多信号 + 宽区域」的通病，非 MHC 独有，只是 MHC 最极端

MHC 区本来就有多个独立因果信号，直接违反 coloc.abf 的单因果变异假设， H4 被系统性低估。加上 L4 基准（即使构造出本该共定位的场景，四法全体一致的最坏情形也只有 20%），这 29 对只能写「无法判定」。

产物里已用 upgrade_blocked_reason 与 mhc_verification_done=FALSE 标死，断言 L4 强制校验。

6.4 C1R 的「跨病符号一致」：报告了，但不作判据

取值	对数
`consistent`	38
`not_assessable_single_outcome`	14
`opposite`	0

★ 一个都没筛掉，而且 14 对根本无法评估（蛋白只关联 1 个结局）。

为什么不作必要条件 —— 且不能说「依据 C1R」

C1R 原文（Results）：

"four had MR effect directions consistent across their associated diseases"；反例 "BTN2A1 and FGF5 colocalized but exhibited opposite directional effects across diseases, suggesting potential adverse effects if targeted"

→ 它筛的是成药性风险（同一靶点对甲病有益、对乙病有害），不是因果成立与否，更不是我们第 3 步的反向 MR（那问的是「疾病会不会反过来影响蛋白」）。

C1R 是共病研究，蛋白天然关联 ≥2 个病，该条件有判别力（40 个里筛掉 BTN2A1/FGF5）。 我们是并发症研究，28 个蛋白里 14 个只关联 1 个结局 → 对它们不可评估；其余 14 个符号全部一致 → 无判别力。

★★ 另一处必须改口：C1R 的 PPH4 是 HyPrColoc 的簇层后验，不是 coloc.abf 的 PP.H4 （其 Methods 只提 hyprcoloc R package，全文无 coloc.abf / Giambartolomei / PP.H0–H3）。 所以我们的 PP.H4 ≥ 0.8 不能说「依据 C1R」，须挂 Zhao 2023 Nat Immunol 或 coloc 原文。

6.4b 28 个蛋白逐个的共定位结果

有 strong 档的 11 个（APOE/NOTCH2 各 2 对）：

蛋白	强/中/弱	最高 PP.H4	外部支持	逐结局 PP.H4
`APOE`	2/0/0	0.998	仅换平台	Macu 0.917 · Neph 0.998
`NUDT5`	1/0/0	0.977	两侧都有	Reti 0.977
`ERMAP`	1/0/0	0.967	无/不可评估	Macu 0.967
`PAM`	1/0/0	0.959	两侧都有	Reti 0.959
`WARS`	1/0/0	0.956	仅换平台	Reti 0.956
`GALNT3`	1/0/0	0.948	仅换队列	Reti 0.948
`IFNAR1`	1/0/0	0.940	仅换平台	Macu 0.940
`NOTCH2`	2/0/0	0.897	无/不可评估	Macu 0.897 · Reti 0.896
`SIGLEC5`	1/1/0	0.887	仅换平台	Macu 0.887 · Reti 0.731
`ACRBP`	1/0/0	0.867	无/不可评估	Reti 0.867
`LACTB2`	1/0/0	0.800	无/不可评估	Reti 0.800

最高只到 medium 的 5 个：VWC2L 0.726 · IL7R 0.709 · TPPP3 0.703 · AOC1 0.673 · BTN2A1 0.635（唯一 MHC）

全部 weak 的 12 个：CLPS（0.079/0.000）· BCL2L15（三结局全 ~0）· 以及 10 个 MHC 蛋白：BTN3A2 HCG22 TRIM40 LTB ATP6V1G2 AIF1MICB_MICA TNXB AGER CFB

★ 两条证据线基本正交

11 个有 strong 的蛋白里，4 个的外部支持是「无/不可评估」 （ERMAP NOTCH2 ACRBP LACTB2）；反过来，外部支持最全的 5 对里 3 个是 MHC（AGER/AIF1/TNXB），共定位全在 ~1e-78。

同时拿到「两侧外部证据 + 共定位 strong」的只有 NUDT5(0.977) 与 PAM(0.959) 两个。

6.4c ★★ MHC 区必须留在药靶候选里 —— 两个现成的反证

如果按 PP.H4 排序挑靶点，本课题最有药理学基础的两个会被排到最后

蛋白	药靶地位	本课题证据	PP.H4
`CFB`（补体因子 B）	★ 已上市药物靶点 —— factor B 抑制剂 iptacopan 已获批	3/4 结局显著（Macu OR 0.624, FDR 3.9e-06）；外部支持「仅换平台」	1.4e-184
`AGER`（RAGE）	★ 糖尿病并发症领域研究二十年的经典靶点	4 个结局全显著（Neuro OR 0.146, FDR 3.1e-20）；外部支持「两侧都有」	~1e-78

11/28（39%）候选在 MHC 区 —— 不是边角料，是四成的盘子。且 MHC 富集免疫相关基因、糖尿病并发症本身有免疫机制参与， 这些蛋白落在 MHC 有生物学理由，不是巧合。

★ 所以 v4 的两条设计现在看是对的：

工具选择阶段不排除 MHC（不像 Zheng 2020 整块剔除）—— 否则 CFB/AGER 从一开始就没了
第 5 步 MHC 需专用核验才能升级 —— 现 mhc_verification_done=FALSE，既不升级也不降级

待补的 MHC 专用核验（三件，排在第 6 步之后）：

#	做什么	现状
①	条件分析 —— 区域内对主信号做条件回归，看蛋白信号是否独立存在	未做
②	HLA 等位基因层面共定位 —— 把 SNP 换成经典 HLA 等位基因	未做
③	跨平台复现 —— MHC 哨兵在 deCODE/ARIC 是否同向	★ 已有：`AGER`/`AIF1`/`TNXB` 在 4a 均判 robust

★ 外部复制这条线不受单因果假设影响 —— 所以这三个 MHC 蛋白的证据并不弱， 弱的只是共定位这一条。

6.5 产物

文件	内容
`results/coloc_R9_dm/coloc_abf_pairs.csv`	24 脚本原始产物（142 对，含对照臂）
`results/coloc/coloc_abf_pairs.csv`	第 5 步口径 52 对
`results/coloc/coloc_verdict.csv`	52 对判定（含 `beta_discovery`/`OR_discovery`/`effect_direction`/`implied_drug_action`/`dm_arm_direction`/`direction_conflict`/`cross_disease_sign`，共 24 列）
`results/candidate_status.csv`	★ 已回写 `colocalization` / `coloc_pp_h4` / `coloc_wording_upgrade`

6.6 ★ 工程改动（本步一并做的）

改动	说明
目录改名	`results/hyprcoloc_<rel>` → `results/coloc_<rel>` —— 旧名指向本轮不做的方法，与 `T1D_gcst` 进论文表、`4a` 进文件名、同一产物两路径属同一类毛病（第四次）。连带改 16 个脚本；旧仓路径不跟着改（冻结对照）
结局白名单	`24_coloc_abf.R` 加第 2 参数。实测总耗时 45 分钟，但五个并发症的 57 对在第 31 分钟就算完，其余 90 对（63%）是不用的对照臂
单次耗时	脚本打印「N 分 M 秒（X 对，平均 Y 秒/对）」。此前只能靠 `stat` 反推，而反推值会把改代码、查文献、等回话的墙钟时间算进去 —— 4X 因此被误显示成 160 分钟（实际分钟级）

6.7 各步实测耗时（首次系统记录）

步骤	耗时
第 0 步 LDSC	21 分
第 1+2 步工具选择 + MR	6 分
第 3 步反向 MR	34 分
4a 换平台 / 4b 换队列	各约 2 分
ARIC 取数	5 分
第 5 步 coloc.abf	45 分（加白名单后约 13 分）

★ 两个瓶颈的正解都不是并行：coloc 是别算不用的（省 63%），反向 MR 是给 clump 加指纹缓存。并行留到第 6/7 步真出现瓶颈再说。

七、★★ 与既有 HyPrColoc 结果的对账（2026-08-08 补）

一份此前由他人用同一批数据跑的 HyPrColoc 结果（F:\project\12\{sum_plot,bin}.csv，覆盖 20 个蛋白、4 个并发症 + T1D/T2D）拿来与本步 coloc.abf 对账。 这是第 5 步唯一的外部旁证，方法与执行人都不同。

方法差异、正确读法与三条官方依据见共定位方法选型 · Q8–Q12。

7.1 结果：19 个可比蛋白，排序几乎相同

类别	数量	蛋白
完全一致	7	`APOE` `NUDT5` `ERMAP` `WARS` `PAM` `GALNT3` `IFNAR1`
分歧（均可解释）	2	`APOL1` · `NOTCH2`
蛋白未进簇 → 我们 weak	10	`AGER` `AIF1` `ATP6V1G2` `BCL2L15` `BTN3A2` `CFB` `HCG22` `LTB` `TNXB` `TRIM40`
蛋白未进簇 → 我们 medium	1	`BTN2A1`（0.635，擦边）

逐蛋白对照（蛋白进簇的一侧）：

蛋白	HyPrColoc	我们 `PP.H4`	我们的档
`APOE`	0.9997	0.998	strong
`NUDT5`	0.9337	0.977	strong
`ERMAP`	0.8989	0.967	strong
`WARS`	0.8943	0.956	strong
`PAM`	0.8913	0.959	strong
`GALNT3`	0.8437	0.948	strong
`IFNAR1`	0.8370	0.940	strong
`APOL1`	0.8106	—	★ 4X 已因表位伪影否决
`NOTCH2`	0.7760	0.897	strong（阈值边缘）

两处分歧都有明确原因：APOL1 说明共定位识别不出表位伪影（两者查的不是同一件事）； NOTCH2 是 0.776 / 0.897 卡在 0.8 两侧。

7.2 未进簇的 11 个，在我们这里的档位

BTN2A1   0.635    medium   ← 唯一擦边
BCL2L15  4.1e-06  weak
BTN3A2   6.9e-14  weak
HCG22    9.3e-19  weak
TRIM40   2.0e-25  weak
LTB      2.9e-37  weak
ATP6V1G2 3.8e-40  weak
AIF1     8.9e-41  weak
TNXB     1.7e-69  weak
AGER     1.5e-72  weak
CFB      4.0e-108 weak

11 个里 10 个我们判 weak、1 个擦边 medium —— 与「蛋白未进簇」完全对得上。两法的 PP.H3 高 ↔ 蛋白不在簇内 对应关系在实测上成立。

7.3 ★ `LTB`：一个连贯但未定论的解释

LTB 在我们结果里，状态 retained（3 个结局、rs2395470、OR 2.908/2.328/1.919、方向性 pass、视网膜在 MVP 换队列复制上了），只是共定位 weak 故未升级。

把两边拼起来：

糖尿病对照臂 T1D 的 OR = 3.387，比三个并发症都大
HyPrColoc 的簇是 {T1D, 肾病} 0.9938、{T1D, 视网膜} 0.9948，候选变异 chr6:31.74 Mb —— T1D 与并发症共享该变异，蛋白不在其中
LTB 位于 chr6:31.58 Mb，而 T1D 最强的遗传信号就是 HLA

→ LTB 与并发症的 MR 关联很可能是被 LD 上的 HLA-T1D 信号带出来的。

⚠️ 仍非定论 —— 两个方法共享同一个「单因果变异」假设，MHC 内该假设不成立。就目前证据看，LTB 比 CFB / AGER 更像「HLA 信号的搭车者」，但要坐实仍须条件分析与 HLA 等位基因层面核验。

7.4 ★ 对 MHC 措辞的修正

本页 §6.3 原写「MHC 是 coloc.abf 方法失效」。现有第二个方法同样把这些蛋白排除在簇外，应改写为：

两种共享同一假设的方法一致提示蛋白与疾病信号不同，待条件分析核验。

这不构成独立确证（两法共享同一假设，可能同样失效），但比「单一方法失效」更值得重视。CFB / AGER 的处置不变： 不排除（外部复制稳健、CFB 是已上市药靶），但也不再说「只是方法失效」。

13 · 第 5 步 · 共定位 ​

〇、输入 ​

一、方法：★ 本轮只用 coloc.abf ​

1.1 分档（只升降措辞，不删候选） ​

1.2 ★★ 两条已知局限（写作时必须带上） ​

二、★★ MHC：11 个蛋白 / 29 对，需专用核验 ​

三、★ 预期（写于运行之前） ​

3.1 机械可验的强预期 ​

3.2 数量预期（来自旧仓同口径实测） ​

3.3 验收断言（抓不到即 stop()） ​

四、产物（预期） ​

五、局限（先写下，防止跑完淡化） ​

六、运行结果 ​

6.1 ★ 预期对账：全中 ​

6.2 strong 档 13 对：全部升级措辞 ​

6.2b ★★ 方向：coloc.abf 方向无关，必须单独看 ​

6.2c ★★ 与糖尿病对照臂的方向比对（新增两列） ​

6.3 ★★ MHC 的 0/29 必须写成「无法判定」，不是阴性 ​

6.4 C1R 的「跨病符号一致」：报告了，但不作判据 ​

6.4b 28 个蛋白逐个的共定位结果 ​

6.4c ★★ MHC 区必须留在药靶候选里 —— 两个现成的反证 ​

6.5 产物 ​

6.6 ★ 工程改动（本步一并做的） ​

6.7 各步实测耗时（首次系统记录） ​

七、★★ 与既有 HyPrColoc 结果的对账（2026-08-08 补） ​

7.1 结果：19 个可比蛋白，排序几乎相同 ​

7.2 未进簇的 11 个，在我们这里的档位 ​

7.3 ★ LTB：一个连贯但未定论的解释 ​

7.4 ★ 对 MHC 措辞的修正 ​