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11 · 候选状态总表
生成日期：2026-08-07 脚本：analysis/46_candidate_status.R产物：results/candidate_status.csv（57 行 × 26 列）
★★ 这不是靶点表
第 5 步共定位（措辞升级关卡）与第 6 步成药性注释都没做。 在它们完成之前，不得把这里的任何一项称为 "drug target"。
表里专门有一列 is_drug_target_claim，取值恒为 not_established_pending_colocalization —— 就是为了防止这张表被误读。
另：tier（A/B/C/D 级）已废除，不要再说「A 级候选」。 本页的 external_support 是描述性分组，不是分级制度。
一、为什么要这张表
各步的否决/保留理由此前分散在 05/06/07/09/10 五个记录页里， 没有一张「每个候选现在在哪、因为什么」的统一表。
口径：以第 2 步显著集为全集，一个都不许消失 —— 被否决的留在表里并写明原因，而不是从结果里删掉 （依据：Yao 2024「筛选改层级不删记录」）。
二、当前状态
全集（第 2 步 FDR<0.05） 57 对 / 31 蛋白
├─ 排除 5 对
│ ├─ 第 3 步反向 MR 显著 4 对 APOE·BTN3A2·ITGB7·TIGIT × Retinopathy
│ └─ 表位伪影（唯一否决点） 1 对 APOL1 × Maculopathy
└─ ★ 保留 52 对 / 28 蛋白★ 完全退出的蛋白只有 3 个：ITGB7、TIGIT（第 3 步全退）、 APOL1（只有 Maculopathy 一个结局，被否决后全退）。 APOE / BTN3A2 在其他结局上仍在。
三、52 对存活的外部支持分布
external_support | 对数 | 含义 |
|---|---|---|
platform_and_cohort | 5 | 换暴露平台稳健 且 换结局队列复制 |
platform_only | 17 | 仅换平台稳健 |
cohort_only | 5 | 仅换队列复制 |
none_or_not_assessable | 25 | 两侧都无支持，或数据缺失无法评估 |
3.1 外部支持最全的 5 对
| 蛋白 | 结局 | MHC | OR | FDR | 4c | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|---|
AGER | Neuropathy | ✓ | 0.146 | 3.1e-20 | confirmed | |
AIF1 | Retinopathy | ✓ | 0.622 | 2.4e-02 | confirmed | |
NUDT5 | Retinopathy | 3.080 | 1.3e-03 | confirmed | ||
PAM | Retinopathy | 0.888 | 1.7e-03 | confirmed | ||
TNXB | Retinopathy | ✓ | 1.309 | 8.8e-05 | opposite | ★ 判为 distinct_cis_signals |
这 5 对必须同时说清三条限定，否则会被高估
- 那 4 个
confirmed不是独立证据 —— 4c 的工具与发现队列是同一个 SNP，p值与 4b 完全相同（见 10 页 §7.2） TNXB在 4c 是反向。已判为「同基因两个独立信号」 （两个工具 r² = 0.0004），不是表位伪影，但也不能算确证- 3/5 是 MHC 蛋白（
AGER/AIF1/TNXB），第 5 步共定位对 MHC 需补专用核验才能升级措辞
3.2 ★★ 天花板：external_support 不能横向比
实测：Maculopathy 的 18 对全部没有外部结局队列 （Retinopathy 20/20 有、Nephropathy 9/9 有、Neuropathy 5/5 有）。
→ Maculopathy 的候选在结构上不可能达到 platform_and_cohort， 它们的天花板就是 platform_only。
表里新增两列把这件事写死：
support_ceiling | external_support | 是否顶到天花板 | 对数 |
|---|---|---|---|
platform_and_cohort_possible | platform_and_cohort | ✅ | 5 |
platform_and_cohort_possible | platform_only | ✗ | 10 |
platform_and_cohort_possible | cohort_only | ✗ | 5 |
platform_and_cohort_possible | none_or_not_assessable | ✗ | 14 |
platform_only_at_best | platform_only | ✅ 已是其可及上限 | 7 |
platform_only_at_best | none_or_not_assessable | ✗ | 11 |
不标出来就会把「数据缺失」读成「证据弱」
在有可能拿到两侧证据的 34 对里，实际拿到的只有 5 对（15%）。 而天花板受限的 18 对里，有 7 对已经顶到了它们能达到的最高档。
横向比 external_support 是错的，必须先看 support_ceiling。
三之二、★ 专项核查：IFNAR1 为什么和旧稿差这么多
结论先说：IFNAR1 的数据一个字都没变，变的只有评价维度。
逐位比对（旧仓 mr-pipeline-r9 vs 本轮）
| 结局 | 旧 β | 新 β | 旧 FDR | 新 FDR | 相同？ |
|---|---|---|---|---|---|
| Maculopathy | −0.245813 | −0.245813 | 4.93e-03 | 4.93e-03 | ✅ |
| Retinopathy | −0.078670 | −0.078670 | 0.371 | 0.371 | ✅ |
| Nephropathy | −0.124371 | −0.124371 | 0.518 | 0.518 | ✅ |
| Neuropathy | −0.022531 | −0.022531 | 0.977 | 0.977 | ✅ |
| NeovascGlaucoma | +0.050956 | +0.050956 | 0.965 | 0.965 | ✅ |
五个结局的估计逐位相同（b_identical 全 TRUE）。 ARIC 的 −0.391707 / p=8.04e-99 / F=459.2 也与 2026-08-01 的手工台账完全一致。
那差别从哪来
| 旧框架 | v4 | |
|---|---|---|
| 主要外部证据 | 三平台同向（Olink / deCODE / ARIC） | 拆成 4a 换暴露平台 与 4b 换结局队列 两条独立轴 |
IFNAR1 表现 | 三平台全同向 → 「唯一全部通过的候选」 | 4a 稳健；4b 不可评估 |
| 原因 | — | ★ Maculopathy 没有任何外部结局队列 |
★★ 所以正确表述是：
IFNAR1顶到了它可及范围内的最高档（platform_only= 其support_ceiling）， 换结局队列这条轴对它根本测不了，不是没通过。
但也不能反过来替它说好话
- 「三平台同向」这条旧证据仍然成立且未被推翻 —— 它就是现在的 4a + ARIC
- 但
IFNAR1只有 1 个结局显著，其余四个 FDR 均 > 0.37 - 旧稿的「三个 A 级候选」里，
APOL1已被本轮表位伪影否决、ERMAP落在none_or_not_assessable——IFNAR1仍是三者中最好的， 但「A 级」这个说法本身已随tier废除 - 第 5 步共定位没做，仍然不能称它为 drug target
四、被排除的 5 对（留在表里，写明原因）
| 蛋白 | 结局 | status_reason | 判定 |
|---|---|---|---|
APOE | Retinopathy | step_directionality_reverse_mr_significant | 反向 MR 显著 |
BTN3A2 | Retinopathy | 同上 | 同上 |
ITGB7 | Retinopathy | 同上 | 同上 |
TIGIT | Retinopathy | 同上 | 同上 |
APOL1 | Maculopathy | artifact_investigation_epitope_artifact | 表位伪影（唯一否决点） |
五、经过 4X 调查的 6 对
| 蛋白 | 结局 | 归因 | 否决？ |
|---|---|---|---|
APOL1 | Maculopathy | epitope_artifact | ★ 是 |
MICB_MICA | Maculopathy | probe_target_ambiguity | 否 |
MICB_MICA | Nephropathy | probe_target_ambiguity | 否 |
AOC1 | Retinopathy | pav_present_abundance_plausible | 否 |
TNXB | Retinopathy | distinct_cis_signals | 否 |
TRIM40 | Retinopathy | outcome_heterogeneity | 否 |
★ 只有 epitope_artifact 有否决权，这是 v4 的规定。
五之二、存活的 28 个蛋白（全名单）
按最好外部支持排，★ 读的时候必须同时看天花板列。
| 蛋白 | 结局数 | 结局 | 最好支持 | 天花板受限 | MHC |
|---|---|---|---|---|---|
AGER | 4 | Macu,Neph,Neuro,Reti | platform_and_cohort | ✓ | |
TNXB | 3 | Neph,Neuro,Reti | platform_and_cohort | ✓ | |
AIF1 | 1 | Reti | platform_and_cohort | ✓ | |
NUDT5 | 1 | Reti | platform_and_cohort | ||
PAM | 1 | Reti | platform_and_cohort | ||
CFB | 3 | Macu,Neph,Reti | platform_only | ✓ | |
APOE | 2 | Macu,Neph | platform_only | ||
CLPS | 2 | Macu,Reti | platform_only | ||
SIGLEC5 | 2 | Macu,Reti | platform_only | ||
IFNAR1 | 1 | Macu | platform_only | ★ 是 | |
IL7R | 1 | Macu | platform_only | ★ 是 | |
WARS | 1 | Reti | platform_only | ||
HCG22 | 4 | Macu,Neph,Neuro,Reti | cohort_only | ✓ | |
LTB | 3 | Macu,Neph,Reti | cohort_only | ✓ | |
NOTCH2 | 2 | Macu,Reti | cohort_only | ||
AOC1 | 1 | Reti | cohort_only | ||
GALNT3 | 1 | Reti | cohort_only | ||
BTN2A1 | 4 | Macu,Neph,Neuro,Reti | none_or_not_assessable | ✓ | |
BCL2L15 | 3 | Macu,Neuro,Reti | none_or_not_assessable | ||
ATP6V1G2 | 2 | Macu,Neph | none_or_not_assessable | ✓ | |
MICB_MICA | 2 | Macu,Neph | none_or_not_assessable | ✓ | |
TRIM40 | 2 | Macu,Reti | none_or_not_assessable | ✓ | |
ACRBP | 1 | Reti | none_or_not_assessable | ||
BTN3A2 | 1 | Macu | none_or_not_assessable | ★ 是 | ✓ |
ERMAP | 1 | Macu | none_or_not_assessable | ★ 是 | |
LACTB2 | 1 | Reti | none_or_not_assessable | ||
TPPP3 | 1 | Reti | none_or_not_assessable | ||
VWC2L | 1 | Macu | none_or_not_assessable | ★ 是 |
11 / 28 是 MHC 蛋白（39%）—— 第 5 步共定位对它们需补专用核验。
★ NeovascGlaucoma 一对都没有 —— 它在第 2 步就没有任何显著对（最小 FDR 0.420， 病例仅 1,100，功效不足）。
六、表结构
关键列（全 ASCII，无内部流程编号）：
protein outcome in_mhc sentinel beta_discovery OR_discoveryp_discovery fdr_discovery directionality_verdictexposure_platform_replication outcome_cohort_replicationexternal_outcome_dataset both_sides_replication both_sides_independentartifact_verdict vetoed_by_artifact current_status status_reasonexternal_support support_ceiling reached_ceilingcolocalization druggability_annotation is_drug_target_claim
★ 最后三列取值均为 not_done / not_established_pending_colocalization —— 把「还没做」显式写进产物，避免被误读成「已通过」。
六条断言（跑时校验）
| # | 断言 |
|---|---|
| S1 | 全集不丢行（57 == 57） |
| S2 | 排除数 = 第 3 步否决 + 表位否决 |
| S3 | 每个被排除的都有明确原因 |
| S4 | 本表不声称任何 drug target |
| S5 | 列名无内部流程编号 |
| S6 | 天花板受限的对不可能出现 platform_and_cohort |
七、下一步
第 5 步共定位之后必须重新生成本表，届时 colocalization 与 is_drug_target_claim 两列才会有实质取值。