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R9 第一轮定向排查（2026-07-30 晚）
承接 R9 方法学核查与共定位补齐。
方法：拿当天查出的 12 类缺陷当检查表，去其余脚本里找同类，不做逐行通读。
为什么不通读
本轮全部缺陷（12 + 新增 5）无一是靠通读代码发现的——全部来自 「换数据实跑」「结果对不上时追根因」「拿已知缺陷模式定向排查」三条路径。
一、排查结果总览
| 类别 | 结论 |
|---|---|
03_phewas.R 缓存无指纹 | 确认缺陷，已修并重查 |
03_phewas.R glob 扫进退役源 | 确认缺陷，已修 |
| 区域读取器三份副本 | 确认，只修真 bug，未合并（理由见下） |
| OpenGWAS 别名 rsID | 新查出，已修 |
01_screen.R 缓存指纹 | ✅ 合格，无需改 |
04_ldsc.R 指纹机制 | ✅ 合格 |
| smoke tests 断言 | ✅ 有实质断言含阳性对照 |
08/10/18 在 R9 副本 | ✅ 从未产出，属"跑不起来"非"跑错了" |
二、① PheWAS 缓存无指纹（唯一影响已发表数字）
r
if (!FORCE && file.exists(CACHE)) # 原：纯文件存在判断证据链：
- 溯源
phewas_provenance.csv记reused_cache=TRUE→ 2026-07-29 19:16 那次没真查 OpenGWAS - 缓存含 7 个已不再显著的 SNP → 证明它是换 T1D 源之前的 SNP 集合建的
- 当前 94 个显著 SNP 中 39 个无 PheWAS 数据；而
ieugwasr::phewas只返回达阈关联， 缺席无法区分「查过无关联」与「根本没查」
修复：指纹取「排序后 SNP 集合的 md5 + 查询阈值」。上线即报：
⚠ 缓存存在但指纹不一致（显著 SNP 集合或阈值已变），重新查询重查结果：关联数 10,976 → 16,141（+47%），Bonferroni 显著 9,359 条。 此前有近半脱靶关联从未被查询过。
三、② glob 扫进退役源
Sys.glob("results/screen_*/*_significant.csv") 会连 screen_R9_retired （已退役的错误 T1D 源 GCST90475661，实为 T2D 主导）和 screen_R9_sens（敏感性替代源） 一起扫入。这两者是对照用的，其显著 SNP 不该进入主线脱靶分析。
此前未发作，仅因 03 跑在这两个目录创建之前。修复后日志实证：
已排除对照用目录 3 个文件: R9_retired, R9_sens四、④ 新缺陷：OpenGWAS 用合并/别名 rsID 返回
94 个查询 SNP 中 9 个以别名 rsID 返回（如 rs386699994、rs1234415383）。 按 rsid 关联蛋白时匹配不上，protein 变空，52 条关联被静默排除在所有蛋白的 脱靶负担之外，全程无任何提示。
9 个别名按 chr:position 全部唯一命中： APOBR、ITGB7、MOG、CDSN、FGF21、CFB、SIGLEC5、MLN、TREML2。 A 级候选 ERMAP / IFNAR1 / APOL1 不在其中。
修复经过三版才对，教训值得记
- 第一版用
anyNA()判空 →fread默认na.strings="NA"，CSV 里空的 protein 字段被读成""而非NA，回填从未触发。 → 判空必须同时认NA与空串。 - 第二版只补
protein不归一rsid→phewas_summary按(rsid, protein)聚合， 同一变异以别名和原名各占一行，该蛋白多效负担被重复计数，并把14_figure_downstream.R的factor(levels = protein)撞成factor level duplicated报错。 - 第三版才正确：按坐标把别名 rsID 改写回规范 rsID 令同一变异合并， 再补归属，再按
(rsid, id)去重。
★第 2 版的错误若不是 14 崩了根本发现不了——重复计数在数字上看不出异常。 崩溃是好事，静默的错误才可怕。
五、③ 为什么没有合并三份区域读取器
| 副本 | chrX 修复 | 空值归 NULL | gene 名兜底 | 缓存 |
|---|---|---|---|---|
_region_io.R | ✅ | ✅ | ✅ | ✅ |
08_replicate_iamdgc.R:39 | ✅（本次） | ❌ | ❌ | ❌ |
10_eqtl_coloc.R:54 | ✅（本次） | ❌ | ❌ | ❌ |
08/10 在 R9 副本里跑不起来（依赖 R13 的 target_list/verdict，本仓库无 screen_R13_*/network_R13_*），改动无法在此验证，而它们正是 R13 主线的关键路径。
把未经测试的重构推上关键路径，风险大于收益——当天已有一次教训 （resolve_tar 只改一处导致 MICB_MICA 被跳过）。 故本次只修真正的数据缺陷（染色体编码），并留 TODO(R13 重跑时) 合并标记。
六、验证干净的部分
01_screen.R缓存指纹合格：涵盖结局文件名/大小/mtime、病例对照数、匹配模式、 效应与 P 值编码、se_from_ci、暴露文件身份与样本量。换源能正确失效—— 这解释了为何T1D_gcst_all.csv单独重算而其他结局未动。04_ldsc.R有 fp 指纹机制（含file.size+mtime）。- smoke tests 有实质断言：
m1三条命名断言，m3含阳性对照 （合成同因果变异区域应PP.H4 >= 0.8）。记忆中"零断言"问题确已修复。
七、操作层面的陷阱（我自己也踩了）
用 ; 串联会掩盖失败
本轮下游链条用 ; 串联，14_figure_downstream.R 崩溃后仍照常打印 CHAIN_DONE。 判定成败必须看 Execution halted 计数，不能看结束标记—— 与 $? 被外层吞掉给出假 0 是同一类陷阱。
八、三层对照：修复大幅改善数据完整性，但结论未改变
第 1 层：PheWAS 关联
| 指标 | 修复前 | 修复后 |
|---|---|---|
| 关联条数 | 10,976 | 15,789（+43.9%） |
| Bonferroni 显著 | 6,407 | 9,107 |
| 覆盖唯一 rsid | 62 | 92 / 94 |
| 蛋白归属缺失 | 18 条 | 0 条 |
reused_cache | TRUE（假复用） | FALSE（真查询） |
中间过程：完整查询得 16,141 条，别名归一后去重删 352 条（同变异同数据集）， 16,141 − 352 = 15,789，数字自洽。
第 2 层：各蛋白多效负担
phewas_summary行数 62 → 92- 新增 37 个蛋白（此前从未被查询）：APOBR、APOH、CD28、CD40LG、FGF21、IL10、 KIT、KLK1、MLN、OSM、VEGFB 等
- 退出 4 项：空串（旧版无归属的孤儿行）+ CDC27、DNAJB6、GRP —— 这三个主分析里根本不显著，只在退役源里显著，其退出正是修复 ② 生效的直接证据
- 55 个共有蛋白中仅 3 个负担有变：CFB +3、CDSN +3、SIGLEC5 +2
第 3 层：靶点分层（决定结论是否改变）
| 修复前 | 修复后 | |
|---|---|---|
| 分层 A / B / C / D | 3 / 4 / 11 / 13 | 完全相同 |
| A 级候选 | ERMAP、IFNAR1、APOL1 | 无变化 |
phewas_flag 变动 | — | 0 个 |
为什么没变：新增覆盖的 37 个蛋白绝大多数不在 31 个靶点候选表内；负担有变的 3 个中 CFB 已是 C 级（MHC 区）且本就标注"★高多效"、CDSN 压根不在靶点表、 SIGLEC5 是 D 级且 16→18 未跨过分级阈值。
如何理解"修了但结论没变"
这不意味着修复可有可无。修复之前，我们无从判断结论是否稳健；修完才敢说稳健。 而且旧数据的不完整恰好不在决策路径上，是运气而非设计使然—— 若不修，下次任何一次重跑（显著集合一变）都会把错误放大。
PPT 中引用的脱靶数字经核对全部未变（APOE 642、NOTCH2 20、APOL1 2、ERMAP 6、 GALNT3 2、IFNAR1 4、WARS 24），故汇报材料的多效负担相关内容无需改动。
九、尚未排查
- 第二轮：数字可追溯性（PPT / docs 里每个数字反查到产生它的文件与代码行）
- 第三轮：关键结论脱离流水线独立复算
- 反向 MR / Steiger 实现未逐行看
02 / 19 / 20 / 21 / 23 / 29 / 31 / 33未逐个查