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R9 方法学核查与共定位补齐（2026-07-30）
承接 R9 复现重跑（2026-07-29）。 本轮做了两件事：① 对全链路做一次彻底的方法学核查，查出 12 类缺陷； ② 从 Synapse 补下 49 个缺失的 UKB-PPP 区域文件，把共定位覆盖率从 48% 提到 100%。
结论层面几乎没有变化——这正是本轮最有价值的产出：原先的候选靶点不是靠数据缺失撑出来的。
一、最终结果（补齐数据后）
| 项 | 补数据前 | 补齐后 |
|---|---|---|
| 共定位评估蛋白数 | 46 / 95（48%） | 95 / 95（100%） |
| 共定位支持蛋白 | 10 | 13 |
| 两法对照对数 | 90 | 142 |
| 两法都支持 | 16 | 19 |
| 仅 coloc.abf 支持 | 10 | 13 |
| 仅 HyPrColoc 支持 | 0 | 0 |
| SuSiE 复核 / 两侧收敛 / 支持 | 26 / 9 / 3 | 32 / 12 / 4 |
| 靶点分层 A / B / C / D | 3 / 4 / 11 / 13 | 3 / 4 / 11 / 13（完全相同） |
| A 级候选 | ERMAP、IFNAR1、APOL1 | ERMAP、IFNAR1、APOL1（无变化） |
| complonly 支持蛋白 | 8 | 8（无变化） |
原有 10 个共定位支持蛋白无一掉出，PP 值与性状集合逐字节一致。 新增三个：
| 新增 | 簇 PP | 共定位对象 |
|---|---|---|
| MINDY1 | 0.9906 | T2D |
| KIT | 0.9089 | T1D |
| ERI1 | 0.7809 | T2D |
三个新增全部指向糖尿病本身，无一指向并发症——这解释了为什么 A 级候选没有变动： A 级的门槛是「并发症特异 + 糖尿病端无信号」，而新增的三个正好相反。
二、数据补齐
- 缺失清单：
missing_tars_20260730.csv（49 个蛋白的文件名 + Synapse ID） - 下载脚本：
tools/dl_missing_tars.py（先落.part，下完才原子改名；已有的自动跳过，可反复运行） - 实测：46 + 3 成功，0 失败，44.2 分钟，本地 tar 从 97 增至 146 个（50 GB → 75 GB）
- 重跑脚本：
tools/rerun_coloc_after_tars.sh（共定位 + 全部 11 个下游一条命令跑完）
为什么补数据不需要手动清缓存
.skip 标记的指纹里带了暴露 tar 的身份（文件名 + 大小）：未下载时是 nofile:xxx.tar， 下载后变成 xxx.tar:549447680，指纹一变标记自动失效、自动重算。 这是刻意设计的——把失败永久固化成"这个蛋白没结果"，正是本项目反复踩过的坑。
三、查出的 12 类缺陷
3.1 影响了已有数字的（4 类）
| # | 缺陷 | 后果 |
|---|---|---|
| 1 | 24/26 的结局格式分派缺 gcst_beta 分支 | GWAS-SSF 源被按 FinnGen 列位解析：beta 取到 rsid 列、se 取到样本量列、等位对调 → 区域静默读成 0 行。直接后果：NOTCH2×T1D 被记成"仅HyPrColoc"的假分歧，coloc.abf 漏掉 10 对 T1D |
| 2 | 13_figure_locus.R 完全没传 fmt_map | 同上，且报了"未读到内容"仍继续出图（locus_NOTCH2.png 即如此产生） |
| 3 | 05 断点续跑指纹不含数据文件身份 | T1D 换源后指纹一字未变，11 个蛋白复用了退役源算出的旧结果（NOTCH2 的 5 性状簇即由此而来） |
| 4 | X 染色体编码不一致：protein_info.csv 用 23，tar 内文件名用 chrX | grep 'chr23_' 永远落空，全库 39 个 cis 位于 X 的蛋白（ACE2、CD40LG、F9、GLA、IDS…）从未进入过共定位，一律被静默判为"暴露区域不足" |
R13 家族需同步复核
第 4 条是代码层缺陷，不限于 R9。R13 家族的共定位结果同样漏掉了这 39 个蛋白， 将来重跑 R13 时必须按相同流程复核。
3.2 未影响数字但必须修的（8 类）
| # | 缺陷 | 修法 |
|---|---|---|
| 5 | _region_io.R 读空返回 0 行空表而非 NULL | 调用方 is.null() 判空全失效，空表流进 merge 后炸在 b_d * flip。两条路径（含 use_cache=FALSE）统一归一为 NULL |
| 6 | 26 只在脚本末尾写一次盘 | 崩溃时 24 对、约 1 小时计算全丢。改为逐对落盘 + 断点复用 + 跳过原因入表 |
| 7 | 05 汇总用 Sys.glob(_parts/*.csv) | 目标集合变化后孤儿分片仍被扫入。本轮处置：_parts 清空从零重算 |
| 8 | complonly 无代码路径 | 全仓只有一行注释，靠手改向量临时跑再改回。已加正式 R9_dm_complonly 键 + 家族别名 |
| 9 | rel 正则在 05 内写两份（rel / NTEST） | 放宽时漏改一处 → R9_dm_complonly 被当成数字参数报错。抽成 REL_PAT 常量 |
| 10 | rel 正则在 13 内写两份（rel / ONLY） | 同上 |
| 11 | 24 的对照表代码引用 best_pp_in_clu（该列只在 verdict 里，不在 shared 里） | 一直在报错，只因旧链条用 ; 串联忽略返回值、25 随后覆盖出正确结果才没被发现。已删除该重复实现，对照表由 25 独占 |
| 12 | gene→tar 解析在 _region_io.R 与 05 各一份 | 只给前者加了兜底，导致 MICB_MICA 下载后仍被跳过。抽成公共函数 resolve_tar() |
3.3 病根：同一段逻辑存在多份副本
12 类里有 5 类（1、2、9、10、12）是同一个模式：同一段逻辑在多个脚本里各存一份副本，改一处漏一处。 本轮的系统性处置是把它们抽成公共函数：
make_fmt_map(MAN)—— 结局格式分派，05/13/24/26四处共用resolve_tar(idx, prot)—— 蛋白名 → tar 文件名，make_prot_reader与05的EXP_SIG共用REL_PAT—— 家族名正则，05/13内部两处共用
重构后做了等价性验证：9 个家族逐一比对 + 全表 identical() == TRUE， 并端到端重跑确认 hyprcoloc_shared / hyprcoloc_results / hyprcoloc_verdict / coloc_susie_pairs 四个产物 md5 逐字节相同。
四、三法共定位一致性
新增 analysis/34_figure_coloc_consistency.R，产出两张图与一张合表：
coloc_method_tiles.{png,pdf}—— 对 × 方法 的状态瓦片图，格内为各法后验概率coloc_method_agreement.{png,pdf}—— 按「被哪几种方法支持」分组计数coloc_three_method.csv—— 142 对的三法合表
SuSiE 只能作敏感性检查
32 对进入 SuSiE 复核，两侧均收敛仅 12 对（38%），24 对因外部 1000G EUR LD 面板 与实际样本失配而无法判定。文献共识是使用 in-sample LD，而 UKB-PPP / FinnGen 的样本内 LD 我们拿不到。
因此 SuSiE 不能作为与 HyPrColoc / coloc.abf 并列的第三重独立证据， 更不能把「未收敛」计入阴性——75% 的无法判定率会把结论完全带偏。 图与表中均将其单列为 Undetermined 状态。
五、环境坑（会导致误判，务必知悉）
$? 在本环境不可信
通过工具层执行 wsl bash -lc '...; echo "退出码=$?"' 时，$? 会被外层吞掉并给出 假的 0。本轮两次因此误报"已完成"，实际脚本早已 Execution halted。
判定成败一律改用日志内容：检查结束标记（如 RERUN DONE）是否出现、 Execution halted 计数是否为 0。同理，命令中的 $(...)、$VAR、awk 的 $1 也会被吞， 需要时写成脚本文件再执行。
六、本轮产物
| 类型 | 位置 |
|---|---|
| 完整备份（重跑前） | backups/results_R9_planC_20260730.tar（6.35 GB） |
| 结果快照（补数据前） | results/_snapshot_before_tars_20260730/（8 张关键表） |
| 缺失 tar 清单 | missing_tars_20260730.csv |
| 三法合表 | results/hyprcoloc_R9_dm/coloc_three_method.csv |
| 新图 | coloc_method_tiles、coloc_method_agreement |
| 汇报 PPT | F:\project\汇报PPT\R9复现_糖尿病并发症MR.pptx（33 页） |
| 归档（均未删除） | _parts_stale_v1_20260730/、_stale_skips_20260730/、hyprcoloc_R9_dm_complonly_ADHOC_20260729/ |
七、下一步建议
- 多变量 MR（MVMR）——优先级最高。条件于糖尿病易感性 / HbA1c 直接估计并发症特异效应。 现有的「糖尿病对照」只是描述性比较，不是正式 MVMR；该领域文献普遍用 MVMR 处理同一问题。 当前管线无 MVMR 实现，需新增。
- 蛋白改变变异 / 表位注释——Olink 为亲和力平台，cis-pQTL 落在抗体结合表位会产生平台特异偏倚。 已有 deCODE（SomaScan）跨平台复制作三角验证，但缺逐候选的 PAV 标注，给 A 级三个候选补注释成本很低。
- R13 家族的 X 染色体复核——见 3.1 第 4 条。
- 视网膜 / RPE 组织 eQTL——受 EGA 数据准入限制，不宜排进关键路径。