FinnGen 并发症端点的对照定义问题（2026-07-29）

一句话

FinnGen R9 的糖尿病并发症端点，对照是一般人群，不是"没有并发症的糖尿病人"。 所以我们的 MR 估的是「得糖尿病」+「得并发症」两段效应之和，而不是并发症本身。

★ 2026-08-03 补充：这一页只适用于 R9

实测判定：R13 的糖网 / 黄斑 / 糖肾对照已改为「无并发症的糖尿病患者」 （R13 上 TCF7L2 p=0.27、FTO p=0.98，纯糖尿病与纯肥胖位点全部归零）。 R13 因此没有本页说的复合估计量问题，但换来了 index event bias。 两者是不同的偏倚，处理办法也不同 —— 详见 对照定义与 index event bias。

一、事实

R9 实测：

端点	病例	对照	对照占 FinnGen R9 全队列(37.7 万)
DM_RETINOPATHY_EXMORE	10,413	308,633	82%
DM_MACULOPATHY_EXMORE	3,572	308,547	82%
DM_NEPHROPATHY_EXMORE	4,111	308,539	82%
DM_NEUROPATHY	2,843	271,817	72%
DM_NEOVASCULAR_GLAUCOMA	1,100	366,206	97%

对照占全队列八成以上 —— 显然是一般人群。

二、后果：估计目标（estimand）是复合的

任何影响糖尿病发病风险的蛋白，都会显示为"对糖网有因果作用"，哪怕它对视网膜毫无作用。

用三类"不该出现"的位点直接检验（本地实测，FinnGen R9）：

位点	性质	视网膜病变	黄斑病变	糖肾	神经病变
TCF7L2 rs7903146	纯 T2D	OR 1.22, p=8.7e-29	1.20, p=6.4e-10	1.24, p=1.6e-15	1.15, p=1.5e-5
PTPN22 rs2476601	纯 T1D	p=8.5e-30	p=2.1e-27	p=1.5e-15	p=5.6e-14
FTO rs1421085	纯肥胖	OR 1.08, p=9.6e-8	1.09, p=2.5e-4	1.09, p=1.9e-4	1.06, p=0.043

TCF7L2 是 T2D 的头号位点，与视网膜没有任何已知的直接关系；它在糖网端点上 p = 8.7e-29。 FTO 是纯粹的 BMI 位点，同样显著。这两个信号只可能来自"对照里没有糖尿病人"这一设计。

三、现状：流水线里没有任何处理

grep 过全部 analysis/*.R：无条件化、无中介分析、无 MVMR。 A1/A2 分层是按"共定位支持的疾病个数"定义的（06_network.R:106），与糖尿病易感性无关。

这不是本轮改坏的 —— 导师原方案用的就是这套端点，同类文献大多如此。 正因为普遍，处理了就是差异化。

四、建议做法（数据全现成，不用重跑上游）

1. 糖尿病易感性对照（建议做，可写进正文）

每个候选蛋白，把它对并发症的效应与对 T1D / T2D 的效应并排比：

• 方向一致且量级相当 → 疑似经"更容易得糖尿病"起作用
• 并发症效应显著大于糖尿病效应，或糖尿病端为零 → 才是并发症特异的靶点

这一步能把候选名单分成"糖尿病驱动"与"并发症特异"两类，是结果而不只是敏感性分析。

2. 糖尿病人内部设计的外部复制

manifest 里已有 JDRF-DNCRI 糖肾（Salem 2019, Nephropathy_dkd），其对照就是"无糖肾的 T1D 患者" —— 正是需要的设计。糖肾这条线可以直接闭环；视网膜病变目前没有对应数据，值得去找。

3. 写作时明确 estimand

说清楚这些端点是"糖尿病并发症 vs 一般人群"，效应包含糖尿病发病那一段。

五、相关但不同的一件事：结局与结局的样本重叠

新外部 T1D（GCST90824163）里 FinnGen 占 50.4%；Crouch 2025 里 FinnGen 占对照的 93.6%； 而我们的并发症结局也是 FinnGen → 结局↔结局重叠。

影响面	结论
单条 MR 的无偏性	不影响。MR 偏倚只来自暴露↔结局，而暴露 UKB-PPP 里没有 FinnGen
跨结局比较	影响。估计值相关，"多个结局都显著"不能当独立复制读。02_visualize.R 已把跨病计数改为只数并发症列
LDSC 的 rg	不影响。走 GenomicSEM，截距自由估计，重叠被吸收

参见 外部 T1D 数据源与样本重叠。