主题
外部 T1D 数据源问题：为什么不用 GCST90475661
一句话结论
GCST90475661.tsv.gz（MVP，Verma Science 2024）不是干净的 1 型糖尿病 GWAS， 其遗传结构以 T2D 为主，不能作为 T1D 的工具变量 / 外部参照 / LDSC 锚。 建议换成 GCST90824163（Nat Genet 2026，欧洲人 20,355 例 / 797,363 对照）。
查实日期 2026-07-27。完整依据见 F:\project\MR全量核查-20260727.md §15。
它是什么
| 项 | 值 |
|---|---|
| Accession | GCST90475661 |
| 出处 | Verma A, et al. Diversity and scale: Genetic architecture of 2,068 traits in the VA Million Veteran Program. Science 2024;385:eadj1182（PMID 39024449） |
| 性质 | MVP 对 2,068 个 phecode 性状批量 GWAS 中的一条，对应 phecode 层面的「T1D」 |
| 样本 | 欧洲人 16,971 例 / 418,767 对照 |
它确实是外部数据、确实不含 UK Biobank、确实与 UKB-PPP 暴露无样本重叠 —— 这几点原先的记录都没错。错的是「T1D」这个标签。
判定依据一：数据自己的遗传结构就是 T2D
直接查该文件的标志位点（脚本 scratchpad/t1d_check.sh）：
| 位点 | 属性 | 实测 OR | 实测 p | 真 T1D 应有 |
|---|---|---|---|---|
| rs7903146 (TCF7L2) | T2D 头号通用位点 | 0.822 | 9.5×10⁻⁶⁶ | 近乎无效 |
| rs1801282 (PPARG Pro12Ala) | T2D 经典 | 1.069 | 7.0×10⁻⁵ | 无效 |
| rs13266634 (SLC30A8) | T2D 经典 | 1.065 | 8.9×10⁻⁸ | 无效 |
| rs2476601 (PTPN22 R620W) | T1D 头号非 HLA | 1.133 | 4.1×10⁻¹³ | OR ≈ 1.9 |
| rs689 (INS) | T1D 第二强 | 0.942 | 8.5×10⁻⁷ | OR ≈ 0.5 |
| chr6 MHC 最强信号 | T1D 应极端 | 0.782（倒数 1.28） | 7.5×10⁻⁹⁵ | OR 3–6+ |
全基因组最强 20 个信号都在 chr6:32.6–32.7 Mb（HLA-DQ 区）——但效应量只有 1.28 倍， 这是 T2D 量级的 HLA 效应；同时 T2D 的 TCF7L2 拿到 p=9.5×10⁻⁶⁶。
患病率也对不上
16,971 / 435,738 = 3.9%。T1D 人群患病率约 0.3%，在以老年男性为主的退伍军人队列里更低。 高出十倍以上，符合 phecode 误分类的预期。
判定依据二：LDSC 给出生物学上不可能的 rg
把它当 T1D 锚跑 A 组 LDSC（results/ldsc_R13_dm/）：
| trait1 | trait2 | rg | SE | z | p |
|---|---|---|---|---|---|
| T1D_gcst | T2D_mahajan | 0.886 | 0.046 | 19.3 | 5.6×10⁻⁸³ |
T1D（自免 / HLA 驱动）与 T2D（代谢）遗传上应基本独立，文献 rg 通常 ~0.1 量级。 rg = 0.886 且 SE 仅 0.046（不是噪声）——只能解释为两者实质在测同一个东西。
判定依据三：MVP 自己的论文承认这个人群分不开 T1D/T2D
MVP 专门的 T1D 论文（Diabetes Care 2024, PMC11116922）：在 109,954 名成年起病 糖尿病退伍军人中，T1D 遗传风险分数 ≥90% 的人里 95% 在 ≥40 岁确诊， 且「在平均年龄（64.3 岁）与 BMI（32.3 kg/m²）上与 T2D 无异」。
一条线索：当初可能是想用 Chiou 2021，但下错了 accession
git log -p -- outcome_manifest.csv 显示最早那版记的是：
T1D_gcst,GCST90475661.tsv.gz,GCST90475661,18942,501638,...,外部T1D(GWAS Catalog)而 18,942 例 / 501,638 对照 恰好是 GCST90014023 （Chiou et al. Nature 2021《Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics》）的样本量，已由本次 GWAS Catalog 查询确认。
也就是说：记录的是 Chiou 2021 的数字，下到手的却是 MVP 的 phecode T1D。 2026-07-20 那次审计发现数字与文件不符，把数字改成与文件一致并注明「MVP」， 但没有回头质疑文件本身是否选错 —— 对齐了错误的那一方。
GWAS Catalog 现状（2026-07-27 查，EFO MONDO_0005147，98 项研究）
真 T1D GWAS 按欧洲人病例数排序（已剔除错挂到 T1D 的 migraine/headache 跨性状研究、 及 GCST011539 那类 T1D–T2D 重叠分析）：
| 排名 | Accession | 年份 / 期刊 | 欧洲人 病例 / 对照 | 全量 sumstats |
|---|---|---|---|---|
| 1 ★推荐 | GCST90824163 | 2026-04-30 Nat Genet PMID 42062540 | 20,355 / 797,363 | ✅ 1.4 GB + harmonised |
| 2 | GCST90013445 | 2021-06-14 Nat Genet PMID 34127860 | 20,065 / 33,065 | 对照过少 |
| 3 | GCST90014023 | 2021-05-19 Nature PMID 34012112（Chiou 2021） | 18,942 / 501,638 | ✅ |
| 4 | GCST90475661 | 2024-07-19 Science PMID 39024449（现用，MVP） | 16,971 / 418,767 | ✅ 但表型污染 |
推荐 GCST90824163：最新；病例数最多；对照数是 Chiou 2021 的 1.6 倍（功效更高）； 专做 T1D 遗传的论文而非 phecode 批量扫描；GWAS Catalog 提供 harmonised 版本 （标准列名 + rsID，接入本流水线成本最低）。
下载目录： https://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90824001-GCST90825000/GCST90824163/
影响面
| 位置 | 现状 |
|---|---|
outcome_manifest.csv 的 R13_dm/T1D_gcst | 仍指向 GCST90475661；主筛查把它当「外部 T1D」跑，产出 21 个显著蛋白 |
analysis/04_ldsc.R 的 A 组 LDSC 锚 | 2026-07-27 已换为 T1D_gcst —— 正是它导致 rg=0.886 |
| 汇报 PPT 数据来源页 / 方法页 | 写「外部 T1D(GWAS Catalog) MVP」「T1D/T2D 为参照锚」，标签与实际表型不符 |
导师 Methods_in_details.docx | §Validation GWAS 明确指定该文件做 T1D validation → 既定方案里的问题，需报导师 |
三个可选处置（待定）
| 选项 | 内容 | 评价 |
|---|---|---|
| ① 换 GCST90824163 | 下 harmonised，替换 manifest，重跑 01/04/17 及下游 | ✅ 推荐：锚干净、rg 异常消失、「糖网更接近 T1D 样机制」才站得住 |
| ② 保留但改标签 | 改成「MVP phecode 糖尿病（T1D 编码，实为 T2D 主导）」并在正文披露 | 会让「T1D vs T2D 对比」这个论点失效 |
| ③ 不做 T1D 层 | LDSC 只留 4 并发症 + T2D_mahajan | 保守，但丢结论 |
无论选哪个都要做的事
§判定依据一–三 的发现必须写进 Limitations 或方法学说明 —— 「外部 T1D 用了 MVP phecode」这件事已经进了现有 PPT 与 docs，不能只在代码里默默换掉。