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为什么 R13 的糖尿病并发症显著数少于 R9
汇报或投稿时常被问：「换到 FinnGen R13 后，糖尿病并发症的显著蛋白怎么反而少了？」 这一页给出逐项核实后的解释，并明确标出哪些是确证、哪些无法确证。
一、先分清「少」的两层含义
「少了那么多并发症」其实是两件事，原因不同，要分开讲：
| 层面 | 现象 | 原因 |
|---|---|---|
| 表型数变少 | R13 能用的并发症 endpoint 比 R9 少 | FinnGen 官方删减（已确证） |
| 每个表型的显著蛋白变少 | 视网膜 24→14、黄斑 18→9 | 多因素（部分可证、部分无法确证） |
二、表型数变少 —— FinnGen 官方删减（已确证）
对比 FinnGen R13 官方 manifest（2,754 个 endpoint），R9 中存在、R13 已删除的糖尿病并发症子表型：
- 增殖性视网膜病变
DM_RETINA_PROLIF - 背景性视网膜病变
DM_BCKGRND_RETINA、非增殖性DM_RETINA_NONPROLIF - 玻璃体积血
DM_VITREOUS、视网膜脱离DM_RETINADETACH - 单神经病变
DM_MONONEUROPATHY、多神经病变DM_POLYNEURO、自主神经病变DM_AUTONOMIC_NEURO - 肾病严格定义
DM_NEPHROPATHY_STRICT
⇒ 这是 FinnGen 每个 release 都会做的表型策展（curation），R13 把这些细分/低样本的子表型合并或移除，只保留主表型。这不是我们的选择，是数据源层面的变化。
三、每个表型的显著蛋白变少 —— 多因素
以糖尿病视网膜病变为例：导师 R9 有 24 个显著蛋白，我们 R13（DM_RETINOPATHY_EXMORE）有 14 个，9 个重叠、15 个掉出。逐条核实这 15 个在 R13 里的实际数值：
关键事实 1：掉出的多是「信号减弱」，不是「结果矛盾」
15 个掉出的蛋白里 14 个在 R13 仍是名义显著（p 在 0.01–0.06 之间），只是没能通过 FDR<0.05；只有 3 个（ACRBP/AOC1/NOTCH2）是真的归零（p>0.1）。
⇒ 两个版本不是打架，而是同一信号在 R13 里变弱、跌到显著性阈值以下。
关键事实 2：★★ 对照定义在 R9→R13 之间根本性地变了（2026-08-03 实测更正）
本节 2026-08-03 重写。原先只说「EXMORE 把更多相关病症个体移出对照，对比更特异」， 这个解释不完整。实测下来变化远比这剧烈。
我们用的 DM_RETINOPATHY_EXMORE 对照数 62,519；R13 的非 EXMORE 版 DM_RETINOPATHY 对照 88,091。 但真正要看的是跨 release 的对比：
| R9 | R13 | |
|---|---|---|
| FinnGen 全队列 | ≈ 37.7 万 | ≈ 48.5 万（更大） |
| 糖网 EXMORE 对照 | 308,633（占 87%） | 62,519（占 16%） |
队列变大了，对照反而缩到五分之一。用三个本不该出现的探针位点直接判定：
| 端点 | TCF7L2（纯 T2D） | FTO（纯肥胖） |
|---|---|---|
| R9 糖网 EXMORE | β=+0.195 p=8.7e-29 | β=+0.077 p=9.6e-08 |
| R13 糖网 EXMORE | β=−0.018 p=0.27 | β=+0.0004 p=0.98 |
★ FTO 在 R13 上 β=0.0004、p=0.98 —— 干净得不能再干净的零。 一个已知的强肥胖位点在糖网端点上完全无信号，只可能是因为病例和对照都是糖尿病人。
⇒ R9 的对照含非糖尿病者；R13 的对照只有糖尿病患者。 （Risteys 当前定义亦为「Control conditions: DIABETES_FG」，与实测一致。）
关键事实 2b：这才是「显著数减半」的主因
R9 端点上，任何促进糖尿病发病的蛋白都会显示为「对糖网有因果作用」—— R9 的信号里本来就混着一大段糖尿病易感性。R13 把这一段抽走了，剩下的才是并发症本身。
所以掉出的那 15 个蛋白里 14 个仍名义显著、只是跌破 FDR，正是这一段被抽走后的预期表现， 不是数据质量问题。
代价：R13 引入了 index event bias
把分析限制在糖尿病患者内部 = 按碰撞节点分层，会凭空制造关联。 详见 对照定义与 index event bias。 R9 与 R13 面临的是两个不同的偏倚，不能用同一套办法处理。
关键事实 3：核心 hub 蛋白两版都复现
13 个蛋白在 R9 与 R13 均显著：AGER · CFB · HCG22 · BTN2A1 · TNXB · LTB · APOE · APOL1 · ATP6V1G2 · BCL2L15 · ERMAP · SIGLEC5 · TRIM40。
⇒ 导师工作里最稳健的那部分被完整复现，变动的是边缘信号。
四、诚实的边界（无法确证的部分）
不能把「减半」归到单一原因。 因为导师 R9 分析的确切对照定义、对照数、FDR 分组方式在 story line 文档里没有给出，我手上没有 R9 的原始配置。可能同时存在：
- R9 与 R13 的病例/对照定义本身不同（FinnGen 逐版更新）
- 两边 FDR 分组口径可能不同（by-outcome vs global）
- R13 的表型策展改变了病例构成
能确证的只有：这是 R13 侧的信号衰减 + 表型删减，不是两版结果相互否定。
五、这对主要结论有没有影响 —— 没有
- 本研究的强信号在 AMD 线，不在糖尿病并发症线。并发症线本就作为方法学对照，不作主要结论。
- R9 的并发症显著蛋白里，AGER/HCG22/CFB/BTN2A1/TNXB/LTB 等多位于 6 号染色体 MHC 区；经本研究的共定位分层，这些多为「仅疾病成簇、蛋白未进簇」的连锁不平衡假象或单病共定位（A2）。也就是说，R9 并发症线的信号本身就多为弱证据，R13 里的「减少」与这一判断一致。
一句话回应（供答辩）
「R13 的减少有两部分：一是 FinnGen 官方删掉了一批并发症子表型；二是主表型的边缘信号在 R13 里跌破 FDR，但核心 hub 蛋白全部复现。这不是结果矛盾，而是信号衰减；且并发症线本就是方法学对照，我们的强信号在 AMD 线。」
可选的后续动作
若希望提高并发症线功效，可把视网膜/肾病换用非 EXMORE 版本（对照多 41%）重跑——但 Neff 仅升约 6%，预期改善有限，且会改变对照的生物学含义。是否切换属于研究设计选择，非缺陷修复。