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可补充的 MR 方法（带文献）
我们现有流水线已覆盖两样本 MR 主流方法（IVW/Egger/加权中位数-众数/MR-RAPS/MR-PRESSO/Steiger + coloc.abf/HyPrColoc + PheWAS + LDSC）。本页列出值得进一步补充的方法，按用途分类，每个附准确文献供你后续阅读。标注：⭐推荐优先（对 cis-pQTL 药靶课题价值高）。
2026-07-31 订正：双向 MR 已从上面这句话里删去
原文把「双向」列在"已覆盖"里。实测 config.yaml 的 bidirectional.enabled = false， 且 results/ 下没有任何反向 MR 产物——R/12_bidirectional.R 只被单对流水线 run_all.R 调用，而本课题走的是批量筛查 analysis/01_screen.R 路径，从未真正跑过反向 MR。
同时需注意：Steiger 虽真在执行，但 to_tsmr_outcome() 未设 units.outcome 与 prevalence.outcome，二分类结局被当连续量算 R²，过滤偏松。
详见 R13 X 染色体缺陷修复与收尾。
一、更稳健的 cis-pQTL / 药靶专用方法
⭐ cisMR-cML（约束最大似然的稳健 cis-MR）
- 解决什么：cis 区域 SNP 之间有 LD、且可能有多效性；传统 cis-MR 用"边际效应 + 只取暴露相关 SNP"会有偏。cisMR-cML 用约束最大似然，对 IV 假设违背稳健，专为药靶发现设计（示例在 CAD 找到 PCSK9/COLEC11/FGFR1）。
- 文献：Lin Z, et al. A robust cis-Mendelian randomization method with application to drug target discovery. Nature Communications 2024;15:6072. doi:10.1038/s41467-024-50385-y
⭐ cis-MRBEE（偏倚校正估计方程）
- 解决什么：用 fine-mapping 找因果变异 + 双惩罚，缓解弱工具偏倚 + 水平多效性。
- 文献：A multivariable cis-Mendelian randomization method robust to weak instrument bias and horizontal pleiotropy bias. Briefings in Bioinformatics 2025;26(3):bbaf250.
SMR + HEIDI（汇总数据 MR，区分多效 vs 连锁）
- 解决什么：整合 GWAS + eQTL/pQTL，检验"基因表达/蛋白与疾病是否共享同一因果变异"；HEIDI 检验帮助区分共享因果 vs 连锁（和共定位互补）。
- 文献：Zhu Z, et al. Integration of summary data from GWAS and eQTL studies predicts complex trait gene targets. Nature Genetics 2016;48(5):481-487. doi:10.1038/ng.3538
二、多暴露 / 通路
⭐ 多变量 MR（MVMR, Multivariable MR）
- 解决什么：同时放多个相关暴露，估计各自直接效应（比如区分几个相关蛋白谁是真驱动，或校正 BMI 等）。用 条件 F 统计量评估工具强度。
- 文献：
- Sanderson E, et al. An examination of multivariable Mendelian randomization in the single-sample and two-sample summary data settings. Int J Epidemiol 2019;48(3):713-727.
- 稳健版：Grant AJ, Burgess S. Pleiotropy robust methods for multivariable Mendelian randomization. Stat Med 2021;40(26):5813-5830.
三、更强的共定位（补强我们的 coloc.abf）
⭐ coloc + SuSiE（允许多个因果变异）
- 解决什么：
coloc.abf假设一个位点只有 1 个因果变异；SuSiE 版允许多个因果变异，更贴合真实基因区。 - 文献：Wallace C. A more accurate method for colocalisation analysis allowing for multiple causal variants. PLoS Genetics 2021;17(9):e1009440.
MR 与共定位如何结合（方法学综述）
- 用途：指导"MR + 共定位"证据怎么整合、各方法怎么选。
- 文献：Zuber V, et al. Combining evidence from Mendelian randomization and colocalization: Review and comparison of approaches. Am J Hum Genet 2022;109(5):767-782.
四、样本重叠 / 混杂更稳健
CAUSE（考虑相关多效性）
- 解决什么：区分真因果 vs 相关多效性导致的假阳性。
- 文献：Morrison J, et al. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nature Genetics 2020;52(7):740-747.
MRlap（校正样本重叠 + 弱工具）
- 解决什么：当暴露与结局 GWAS 样本有重叠时校正偏倚。
- 文献：Mounier N, Kutalik Z. Bias correction for inverse variance weighting Mendelian randomization. Genet Epidemiol 2023;47(4):314-331.
五、药靶 MR 的"规范与陷阱"（强烈建议先读这两篇）
- ⭐ Gill D, et al. Mendelian randomization for studying the effects of perturbing drug targets. Wellcome Open Research 2021;6:16. —— 药靶 MR 的入门规范。
- ⭐ Schmidt AF, et al. Genetic drug target validation using Mendelian randomisation. Nature Communications 2020;11:3255. —— 药靶验证框架。
- Common pitfalls in drug target Mendelian randomization and how to avoid them. BMC Medicine 2024. —— 常见陷阱清单。
六、组织落位 / 机制（你差异化策略里提过）
- eQTL/eGene MR + 组织特异（视网膜/胰岛 eQTL）：把 pQTL 结果落到组织表达层面，增强机制解释。可结合 GTEx v8 + SMR。
- 单细胞 eQTL（sc-eQTL）：进一步落到细胞类型。
建议的补充优先级（针对你的 cis-pQTL 眼病课题）
| 优先 | 方法 | 理由 |
|---|---|---|
| 1 | cisMR-cML + coloc+SuSiE | 直接提升 cis-pQTL 药靶结论的稳健性，审稿人认可 |
| 2 | Gill 2021 / Schmidt 2020 规范 | 先读，避免药靶 MR 常见错误 |
| 3 | MVMR | 多个相关蛋白/校正混杂时用 |
| 4 | SMR + 视网膜 eQTL | 组织落位，机制加分 |
这些都是可选增强，不是必须。现有流水线已满足发表要求；上面是"想让结论更硬 / 审稿人可能要求"时的储备。 相关：分析方法通俗解释 · 方法引擎详解 · 差异对照-vs原始实现