主题
多组学孟德尔随机化（eQTL / 代谢物 / 甲基化 + 多组学共定位）
独立子项目
multiomics-mr（与 pQTL 主流水线、功能验证项目完全分开），在 cis-pQTL MR 之外，把 eQTL、代谢物、甲基化 三层分子暴露 + 多组学共定位 都做一遍，为 DR / AMD 候选靶点补/检验因果遗传证据。每层独立文件夹，互不影响。判决用途：这一轮同时是"MERTK 是否配得上主打靶点"的遗传学判决——若多组学收敛到 MERTK 则坐实，若持续 null 则说明 MERTK 的分量在生物学/转化而非因果遗传。
方法学红线（高分 SCI 标准）
- cis 工具变量：分子 QTL 取基因附近顺式 SNP；F 统计量 > 10 过滤弱工具。
- LD clumping：1000G EUR 面板本地 plink，r²<0.1 / 1Mb 取独立工具。
- MR + 敏感性：单 SNP 用 Wald ratio；多 SNP 用 IVW，并加 MR-Egger（多效性截距）、加权中位数、Cochran Q 异质性。
- 方向性：Steiger directionality 排除反向因果。
- 共定位：
coloc.abf计算 PP.H4（共享因果变异后验），这是 cis-MR 排除 LD 混杂的关键闸门——MR 显著但 coloc 不过 = 很可能是连锁不平衡假象，不算因果。 - 多重检验：按疾病 BH-FDR 校正。
- 金标准：MR FDR<0.05 且 coloc PP.H4≥0.8 才算稳健因果。
⚠️ 撞车预警（避免重复造轮子）
- Orozco 2020, Cell Reports：eQTL + 单细胞图谱找 AMD 因果基因——基本就是这套框架的 AMD 版。
- Advani 2024, Nat Commun：视网膜 meQTL + eQTL + SMR 做 AMD，占了"AMD 甲基化 MR"。
- → 差异化空间在 DR（这两篇主攻 AMD）+ 靶点位点的多组学三角整合。
步骤一：eQTL MR（血液 eQTLGen × FinnGen R13，实测）
暴露 = eQTLGen 全血 cis-eQTL（N ≤ 31,684，迄今最大血 eQTL）。Z 分数按 beta = Z/√(2p(1−p)(N+Z²)) 转 beta/se（Zheng 2020 Nat Genet 法）。13 个候选中 11 个有血 cis-eQTL；APOE、TYRO3 无（APOE 主要肝/脑表达，血里弱——如实记录）。eQTLGen 为 GRCh37、FinnGen 为 GRCh38，全程按 rsID 匹配规避坐标差异。
结局 = FinnGen R13：DR-Strict（6970/88076）、AMD（13947/458803）、Wet/Dry-AMD。
稳健因果（MR FDR<0.05 且 coloc PP.H4≥0.8）
| 基因 | 结局 | MR β(log-odds/SD) | FDR | PP.H4 | 解读 |
|---|---|---|---|---|---|
| CFH | AMD | −2.30 | 5e-4 | 0.97 | 公认 AMD 主基因，验证流水线正确 |
| CASP10 | AMD | −0.25 | 0.016 | 0.97 | 较不显眼但证据稳健，强化 CASP10 |
| CASP10 | WetAMD | −0.39 | 1e-3 | 0.92 | 同上，湿性亚型一致 |
MR 有信号但 coloc 否掉（LD 混杂 → 不算因果）
| 基因 | 结局 | FDR | PP.H4 | 解读 |
|---|---|---|---|---|
| TNXB | AMD | 5e-4 | ≈0（H3=1.0） | 信号不同源，坐实 MHC-LD caveat → 剔除 TNXB 因果 |
| TNFRSF10A | AMD | 1e-3 | 0.35 | MR 层复制已发表 proteome-wide AMD MR，coloc 中等（提示） |
★ MERTK 判决：血 eQTL MR 不支持 MERTK
- MERTK → WetAMD 虽 FDR 0.011 显著，但 coloc PP.H4=0.01 → 不过闸门（LD 混杂）；
- MERTK → AMD / DryAMD 为 null；MERTK → DR 仅名义（FDR 0.10）、coloc 0.01；
- GAS6（MERTK 配体）→ DR FDR 0.004，但 coloc 0.04 = 提示性、非稳健。
与前证据一致：此前视网膜 eQTL coloc 亦为 null（H4=0.01），且已发表的 proteome-wide AMD MR 也未提名 MERTK。结论：遗传因果层面 MERTK 始终偏弱，其分量在生物学定位 + 转化（基因治疗已进临床），而非因果遗传。
供决策的结论
遗传稳健的 AMD 靶点是 CFH / CASP10 / TNFRSF10A；MERTK 主打宜靠生物学 + 湿实验坐实，遗传稳健的 CASP10 / TNFRSF10A 可作共同主打做双保险。
脚本
01_eqtl_mr/01a_prep_eqtlgen.R（Z→beta）、01b_mr_coloc.R（MR+coloc+FDR）、01c_figures.R；结果results/eqtl_mr_full.csv+eqtl_coloc.csv。coloc 坑：FinnGen 多等位 rsID 重复行会让coloc.abf报重复 SNP 返 NA → 两侧按 rsID 去重后修复（CFH×AMD H4=0.97 验证）。
步骤二：代谢物 MR（Nightingale NMR 619k，实测）
暴露 = 循环代谢物。用最新最大的数据：Nightingale NMR 619,372 人研究（Nature 2026，10.1038/s41586-026-10532-5）的 meta_EUR（N=599,249），与结局同族裔。
⚙️ 工程：每个代谢物全量文件 3.6 GB（43 个 = 155 GB，下不动）→ 改从该研究 PheWeb API 抽全基因组显著、LD 独立的 peak 当工具变量（含 beta/se/af，每个 ~300 KB）。9,327 个工具，34 个机制圈定代谢物（糖酵解/能量、脂肪酸 PUFA/DHA/ω3/ω6、胆固醇脂质、炎症 GlycA、氨基酸/BCAA），全部 ≥3 工具。
方法：LD-clump r²<0.001 → FinnGen R13 DR/AMD → IVW + MR-Egger（截距测多效）+ 加权中位数 + Cochran Q + Steiger，BH-FDR。代谢物 MR 用全基因组工具、多效性重（Q 极显著是常态），故稳健 = IVW 与加权中位数同向且显著、且 Egger 截距为零。
稳健因果（FDR<0.05 且敏感性一致）
| 代谢物 | 结局 | IVW β | FDR | 加权中位数 | Egger 截距 p | 解读 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Total triglycerides | AMD | −0.26 | 4e-4 | 同向 p=0.041 | 0.91（无多效） | 循环甘油三酯 ↑ → AMD 风险 ↓ |
| Omega-3 fatty acids | AMD | −0.23 | 0.039 | 同向 p=0.024 | 0.09 | ω-3 ↑ → AMD ↓，生物学合理（视网膜 DHA/ω-3 保护，呼应 AREDS） |
- MUFA → AMD 名义显著（FDR 0.039）但加权中位数不显著 → 仅提示。
- DR：无任何代谢物过 FDR（此机制圈定 NMR 集里无稳健因果）。
解读：代谢物层给出 AMD 的系统性脂质 / ω-3 因果信号——ω-3 保护 AMD 与 MERTK 胞葬清除 DHA 富集的光感受器外节这条脂质轴松散呼应，但它是系统循环代谢物、非 MERTK 直接证据。脚本 02_metabolite_mr/02_metabolite_mr.R。
★专项代谢物补充（Chen 2023 Metabolon，N=8,299，实测）：补 NMR 没覆盖的谷胱甘肽/redox/肉碱/鞘磷脂。这些专项/比值代谢物受单一酶位点主导 → 多为 1 个独立工具（Wald ratio）。结果：全部不过 FDR —— 循环谷胱甘肽代谢物（Cys-GSH 二硫化物）对 AMD/DR 无因果效应（p=0.5–0.8）。→ Advani 2024 的"AMD 富集谷胱甘肽通路"是组织甲基化/表达层面，不是循环代谢物的因果。Hypotaurine→DR、SAH→DR 仅名义（p=0.045/0.084，FDR 0.21 不显著）。
⚠️ caveat：多为单工具 Wald、N=8k 欠功效，"无效"是欠功效的 null，非强反证。代谢物层结论仍以 NMR 的 Total_TG / Omega-3 → AMD 为准。脚本
02_metabolite_mr/02d_chen_mr.R。
步骤三：甲基化 SMR（血 mQTL × DR/AMD，实测）
暴露 = 血液 DNA 甲基化（126,457 个 CpG，US_Blood mQTL besd = Understanding Society/UKHLS 全血 EPIC 芯片，2026-07-24 已查明出处）。方法 = SMR（Summary-based MR，甲基化→疾病因果）+ HEIDI 检验（p_HEIDI>0.05 = 通过，单一共享变异、非连锁，类似共定位闸门）。结局 = FinnGen R13 DR/AMD + 新接入的 IAMDGC 2.0 EUR（眼科确诊晚期 AMD，15,616 cases，独立复制）。稳健 = SMR FDR<0.05 且 HEIDI 通过。
⚙️ 坑：mQTL 用
chr:pos而 GWAS/参考用 rsID → SMR "no SNPs in common"。修：rsID 是 build 无关标识 → 用 1000G EUR（8.5M SNP）把 mQTL 的.esi重映射为 rsID（3.1M 位点匹配），跨越 hg19/hg38。
稳健甲基化→疾病（FDR<0.05 且 HEIDI 通过）
| CpG | 基因 | 结局 | p_SMR | HEIDI | 解读 |
|---|---|---|---|---|---|
| cg23882019 | TNFRSF10A | AMD（FinnGen + IAMDGC 双队列） | 2.7e-6 / 2.2e-7 | 0.19 / 0.56 | 跨组学收敛：eQTL MR + 甲基化 SMR 都指向 TNFRSF10A，且在独立 IAMDGC 2.0 复制 |
| cg24599065 | CASP10 | AMD（FinnGen） | 6.8e-6 | 0.50 | 呼应 eQTL 的 CASP10→AMD 稳健命中（★ IAMDGC 侧严格判据下不通过） |
| NA | ★2026-08-01 剔除：HEIDI 算不出＝无法排除连锁。原判据把 NA 当通过，现已改为三分类，APOE 在 AMD 两个结局的甲基化证据全部撤下 |
★ 2026-08-01：判据本身修过一次，上表已按新判据
原写法 heidi_pass := is.na(p_HEIDI) | p_HEIDI > 0.05 把 p_HEIDI 算不出来当成了"通过"。 HEIDI 算不出通常是区域内工具 SNP 太少——那是无法排除连锁，不是排除了连锁。
改成三分类（pass / fail_linkage / not_evaluable）后的实测影响：
| 结局 | 严格判据稳健命中 | 旧口径多算 | 目标基因（扣 MHC 后可用） |
|---|---|---|---|
| DR | 191 | +148（43.7%） | TNXB 1 个 → 可用 0 个（阴性结论不变） |
| AMD（FinnGen） | 204 | +68（25.0%） | CASP10 / TNFRSF10A / TNXB → 可用 2 个 |
| AMD（IAMDGC 2.0） | 340 | +83（19.6%） | TNFRSF10A / TNXB → 可用 1 个 |
完全掉出的靶点：AGER（三个结局全掉）、APOE（AMD 两个结局全掉）。CASP10 与 TNFRSF10A 的三组学收敛不受影响，主结论未动摇。 "没测成"的那批已单独存进 smr_heidi_not_evaluable.csv，不让它消失。 详见多组学定向验证页 §6。
必须如实标注的：
- CFH → AMD SMR 天文级（IAMDGC p=6e-171）但 HEIDI 失败（强位点多变异，HEIDI 常在超强位点过度拒绝）→ 谨慎。
- TNXB 有几十个 CpG 命中，但 TNXB 在 MHC（chr6p21）——与 eQTL 共定位的 LD 混杂是同一伪信号，MHC 是假阳性雷区，不可信。
- MERTK / GAS6：无任何稳健甲基化信号 → 再次印证 MERTK 遗传弱。DR 仅 TNXB（MHC 伪信号）→ 无可信 DR 甲基化靶点。
结论：甲基化层复制并强化 TNFRSF10A（双队列独立复制）+ CASP10 为遗传稳健的 AMD 靶点；MERTK 继续 null。IAMDGC 2.0（眼科确诊）独立复制成功是高 SCI 价值点。
caveat：血甲基化非视网膜（组织错配，理想用 Advani 2024 视网膜 meQTL，待获取）。脚本
03_meqtl_smr/03c_fix_and_run.sh+03d_parse_smr.R。
步骤四：多组学整合（capstone，实测）
把前三层的因果证据按 靶点 × 疾病 合成一张证据矩阵：cis-eQTL MR+coloc（步骤一，含 IAMDGC 复制）、血 meQTL SMR+HEIDI（步骤三）。循环代谢物（步骤二）是系统性、非位点特异，单独说明。
把 四层（cis-pQTL 血、cis-eQTL 血、cis-eQTL 视网膜、血 meQTL）按靶点 × 疾病合成。pQTL 层复用 mr-pipeline 的 UKB-PPP cis-pQTL MR + hyprcoloc 结果（只读）；视网膜 eQTL 来自 Advani 2024（403 眼，眼特异）。
AMD：多组学支持的靶点（三层）
| 靶点 | cis-pQTL | cis-eQTL | 血 meQTL | 层数 | 综合 |
|---|---|---|---|---|---|
| CASP10 | ✅ MR+coloc | ✅ MR+coloc H4=0.97 | ✅ SMR+HEIDI | 3 | 三组学 + 共定位 |
| TNFRSF10A | ✅ MR+coloc（IAMDGC PP=0.9997 复制） | ✅ MR | ✅ SMR+HEIDI（IAMDGC 复制） | 3 | 三组学 + 共定位 + 独立复制 |
| APOE | ✅ coloc PP=1.0（IAMDGC 复制） | ✖️ 无血 eQTL | ⚠️ HEIDI n/a（★08-01 撤下） | 1 | 只剩 pQTL 层 |
| CFH | ✳️ MR | ✅ MR+coloc H4=0.97 | ✳️ HEIDI 失败 | 2 | 经典 AMD 基因 |
| MERTK | ✳️ MR，coloc 不足（PP 0.56） | ✳️ MR，coloc 0.15 | ✖️ 无 | 2 | 无任一层共定位 → 全组学弱 |
| TNXB | — | ✳️ coloc≈0 | ✳️（MHC） | — | MHC-LD 伪信号，剔除 |
DR：仅 AGER（AGE-RAGE）一个胚系信号
| 靶点 | cis-pQTL | cis-eQTL | 血 meQTL |
|---|---|---|---|
| AGER | ✅ MR b=−2.06, p=5.6e-61（coloc 未过阈） | ✖️ | ✖️ |
AGER→DR 的 pQTL MR 极显著（AGE-RAGE 轴，糖尿病并发症核心机制）——这是 eQTL/代谢物都没抓到的 DR 特异信号，但共定位未过阈，需加强。DR 其余靶点germline 全空（TNXB 三层但 MHC 伪信号）。DR 的靶点证据主要在功能/表达层（单细胞、bulk），不在胚系遗传。
★ 全项目结论（回答"MERTK 配不配当主打"）
- 遗传 / 多组学层面（pQTL + eQTL + meQTL + 代谢物 四层），MERTK 全线偏弱：四层都不支持 MERTK 的因果遗传，且无任何一层达到共定位支持（pQTL coloc 0.56、eQTL coloc 0.15 均未过阈）。
- 遗传稳健的 AMD 主靶 = CASP10、TNFRSF10A（各三组学 + 共定位 + IAMDGC 独立复制）；次 = APOE、CFH（两层）。
- 建议：MERTK 走功能/转化主线（RPE 吞噬定位、基因治疗已进临床、可成药），CASP10 / TNFRSF10A 做遗传稳健的共同主打（双保险）；写作时把"因果遗传"证据归给后者，把 MERTK 的价值明确定位在功能与可成药性，不宣称其因果遗传——这与功能验证项目的判断一致。
脚本 04_multiomic_coloc/04_integrate.R，矩阵 multiomic_evidence_matrix.csv。
步骤五：眼特异升级（Advani 2024 视网膜 QTL，实测）
用 Advani 2024 视网膜 QTL（160 例人视网膜，Zenodo 开放：mQTL 522MB + eQTL 384MB + eQTM）做眼特异分析，消除"血 mQTL 非视网膜"的组织错配。按 rsID 匹配（变异 ID 内 pos 是 hg19，位置列是 hg38）。
- 视网膜 eQTL（403 眼，MR+coloc）：仅 6/13 靶点是视网膜 eGene（AGER/APOE/CFH/MERTK/SPRY2/TNXB），多为单工具 Wald。CFH → AMD（FDR 0.0099）+ DR（FDR 0.013）显著（并入矩阵，CFH 升 3 层）；SPRY2/TNXB → DR。★MERTK → AMD/DR/IAMDGC 全 null（coloc 0.00）——眼组织 eQTL 也不支持 MERTK。TNFRSF10A/CASP10 非视网膜 eGene，测不了（但血层已 3 层）。
- 视网膜 meQTL（152 眼）：用 eQTM 映射靶点→CpG 过窄（1 个可用 CpG），故直接查 Advani 完整 87 基因表（Supplementary Data 39） 定论。
- ★Advani 87 基因交叉核查（完整表定论）：13 个靶点里仅 CFH 在 87 里，其余（MERTK/CASP10/TNFRSF10A/APOE/AGER/TGFB1/SPRY2/TNXB/GAS6…）全不在。87 个以 chr6-MHC + chr17q 位点的甲基化基因为主（CCHCR1/NOTCH4/TRIM26/HTRA1/RAD51B/CFH…）。→ TNFRSF10A/CASP10 的 AMD 因果走表达/蛋白，非视网膜甲基化，与 Advani 那套是互补两条线；视网膜 meQTL 重映射对我们靶点白做。
- 结论未变、反而更硬：MERTK 连眼组织 eQTL 都不支持、也不在 Advani 87 里 → 跨血 pQTL/eQTL/meQTL + 视网膜 eQTL 五种数据类型全线弱；CFH 多组学 + 眼特异 + Advani 87 都强。
五步全部完成
| 步骤 | 层 | 稳健结论 |
|---|---|---|
| 1 | cis-eQTL MR + coloc（血） | CFH/CASP10 稳健 AMD（+coloc）；TNXB=LD 剔除；MERTK 弱 |
| 2 | 循环代谢物 MR（NMR 619k + Chen 专项） | Total_TG、Omega-3 → AMD；DR 无；谷胱甘肽等专项 null |
| 3 | 血 meQTL SMR | TNFRSF10A（双队列复制）、CASP10 → AMD；MERTK 无 |
| 4 | 多组学整合（pQTL+eQTL血+eQTL视网膜+meQTL） | CASP10/TNFRSF10A 三层 + 共定位 + IAMDGC 复制；CFH 多组学+眼特异+Advani87；MERTK 五数据类型全弱；DR 仅 AGER pQTL |
| 5 | 眼特异（Advani 视网膜 QTL） | MERTK 视网膜 eQTL 也 null；CFH 眼特异强、在 Advani 87 里 |
已完成：pQTL 层（复用 mr-pipeline UKB-PPP 只读）；Chen 专项代谢物（谷胱甘肽等，全 null）；IAMDGC 2.0 EUR（独立 AMD 复制）；Advani 视网膜 QTL（眼特异 + 87 基因核查）。 待补（等数据）：eQTLGen Phase 2、FinnGen R14 放出后升级（当前 R13 是可下最新）。
换数据怎么改（升级 / 复现指南）
换新数据时改哪里——分两类。不像 mr-pipeline 一个 config 全搞定（那是单一分析；这里跨 5 种数据类型、格式各异），但最常换的已集中化：
✅ 集中式（改一处，全步骤生效）
| 换什么 | 改哪里 | 做法 |
|---|---|---|
| 结局 GWAS（FinnGen R13→R14、加新 AMD/DR） | common/mr_funcs.R 的 OUTCOMES 列表 | 加/改一行 file, ncase, ncontrol, disease, fmt；新格式再加个 extract_* 函数（如 IAMDGC 的 extract_iamdgc）。这就是"改 config" |
| 靶点基因 | common/targets.csv | 加/删 symbol, ensembl 行 |
| LD 参考 / plink 路径 | mr_funcs.R 顶部 LDREF / PLINK 常量 | 一处改 |
例：FinnGen R14 放出后 → OUTCOMES 把 R13 路径换 R14、更新 N，重跑，别的不动。
⚠️ 分步式（换暴露 QTL 要动那一步的"格式解析"段）
| 换什么 | 改哪个脚本 | 改什么 |
|---|---|---|
| 血 eQTL（eQTLGen P1→P2） | 01a_prep_eqtlgen.R | 文件路径 + 列名 + Z→beta 公式 |
| 代谢物 | 步骤2 抓取 / 02d（Chen） | 数据源 URL/路径 + 列映射 |
| 血 meQTL（换 besd） | 03c_fix_and_run.sh | besd 路径 + esi ID 重映射 |
| 视网膜 QTL | 05a/05b | 列位置解析（QTLtools/tensorQTL 各异） |
为什么不能纯 config：不同发布方列名/build/ID（beta vs slope、有无 freq、rsID vs chr:pos）全不同，必须一小段"格式适配"。好在分析逻辑（clump / MR / coloc / FDR）全在 common/mr_funcs.R 复用，换数据只改「路径 + 列解析」通常 3–5 行，不碰逻辑。
复现命令（research 用户，WSL）
bash
cd /home/research/multiomics-mr
Rscript 01_eqtl_mr/01a_prep_eqtlgen.R && Rscript 01_eqtl_mr/01b_mr_coloc.R # 步骤1
bash 02_metabolite_mr/02c_chen_extract.sh && Rscript 02_metabolite_mr/02d_chen_mr.R # 步骤2(Chen)
bash 03_meqtl_smr/03c_fix_and_run.sh && Rscript 03_meqtl_smr/03d_parse_smr.R # 步骤3
Rscript 05_retina/05a_retina_eqtl.R # 步骤5(视网膜)
Rscript 04_multiomic_coloc/04_integrate.R # 步骤4整合(最后跑)网络铁律：国外数据一律 Windows 侧
curl.exe --proxy socks5h://127.0.0.1:10808下到本地再进 WSL；WSL 直连/OpenGWAS API 会卡。
附录：工具、数据与参考文献
准确性说明：下表软件版本、数据 accession/DOI/样本量 均为本机实测确认；人类可读的文献引用（作者/年份/期刊）部分凭记忆整理，标 ⚠ 的项发表前务必逐条核对原文。不确定处已明确标注。
A. 软件工具（版本实测，2026-07-24）
| 工具 | 版本 | 用途 |
|---|---|---|
| R | 4.3.3 | 分析环境（WSL Ubuntu 24.04，research 用户） |
| TwoSampleMR | 0.7.9 | MR（harmonise / IVW / Egger / 加权中位数 / Steiger） |
| coloc | 5.2.3 | 共定位 coloc.abf |
| MendelianRandomization | 0.10.0 | MR 辅助 |
| ieugwasr | 1.1.0.9000 | （装了，实际未走其 API；本项目全用本地数据） |
| data.table | 1.18.4 | 数据处理 |
| ggplot2 / ggrepel | 4.0.3 / 0.9.8 | 出图 |
| PLINK | v1.90b7.2（2023-12-11） | LD clumping、--freq |
| SMR | 1.4.2（Linux） | SMR + HEIDI（步骤3） |
| Python | 3.13（openpyxl） | 解析 xlsx / GWAS Catalog API |
B. 数据源（逐层，accession/N/build 实测）
| 用途 | 数据集 | Accession | 样本量 | Build | 引用 |
|---|---|---|---|---|---|
| 暴露·血 eQTL | eQTLGen Phase 1 cis-eQTL（2019-12-11 release） | molgenis26.gcc.rug.nl | N=31,684 | hg19 | Võsa et al. 2021 Nat Genet（PMID 34475573） |
| 暴露·血 pQTL | UKB-PPP（复用 mr-pipeline，只读；面板 2,923 蛋白，1,659 有 cis 工具） | syn51364943 | N=34,557（欧洲发现队列） | — | ✅ Sun BB, et al. Nature 2023;622:329-338 |
| 暴露·代谢物 NMR | Nightingale 619k meta（Estonian+UKB，249 NMR 指标） | GWAS Catalog GCST90449363–90451603 | N=599,249（EUR 子集；全 meta 619,372） | hg38 | ✅ Tambets R, et al. "Genetic analysis of circulating metabolic traits in 619,372 individuals." Nature 2026;655(8124):971-978（DOI 10.1038/s41586-026-10532-5，PMID 42162431，联网核实） |
| 暴露·代谢物 Metabolon | Chen 2023（专项代谢物） | GCST90199621+ | N=8,299 | hg38 | ✅ Yiheng Chen et al. Nat Genet 2023;55(1):44-53，PMID 36635386（联网核实，1091 代谢物+309 比值） |
| 暴露·血 meQTL | US_Blood = Understanding Society/UKHLS 全血 | Yang lab SMR 资源页 | 126,457 CpG · EPIC 芯片 | hg19 | 2026-07-24 已查明(见下方)｜官方引用按下载页核 |
| 暴露·视网膜 eQTL/meQTL | Advani et al. 2024 视网膜 QTL | Zenodo 10569726 | 403 眼(eQTL)/152 眼(meQTL) | 位置 hg38、变异 ID 内 hg19 | Advani et al. 2024 Nat Commun，s41467-024-46063-8 |
| 结局·DR | FinnGen R13 DM_RETINOPATHY_STRICT | finngen.fi | 6,970 / 88,076 | hg38 | Kurki et al. 2023 Nature（FinnGen）⚠ |
| 结局·AMD | FinnGen R13 H7_AMD（+ WET/DRY） | finngen.fi | 13,947 / 458,803 | hg38 | 同上 |
| 结局·AMD 复制 | IAMDGC 2.0 EUR（眼科确诊晚期 AMD，我用 EUR 子集） | dbGaP phs001039 | 15,616 / 16,723（全队列 16,108/18,038 多族裔） | TOPMed/hg38 | ✅ Gorski*, Grunin* et al. IOVS 2025;66(13):51（联网核实） |
| LD 参考 | 1000 Genomes EUR panel | 本地 /mnt/d/mrdata/ldpanel/EUR | 8.55M SNP | hg19 | 1000G Consortium 2015 |
✅ 出处已查明（2026-07-24，更正先前"未确认"）：
US_mQTLS_SMR_format / US_Blood的.flist内部路径为/mnt/data1/EPICQC/UnderstandingSociety/MatrixEQTL/...，探针为 EPIC 芯片 CpG（cg 开头，126,457 个）→ US_Blood = Understanding Society（英国 UKHLS）全血 mQTL，SMR 官方格式。同目录另有配套的 Hannon et al. 血 mQTL 数据集（Aberdeen_Blood等）；__MACOSX/._资源叉文件证明由用户从 Mac 下载。不再是待核实项，发表时按官方下载页正式引用（主引用文献从下载出处核对）。详见 代码审计 · 更正1。
C. 方法与参考文献（2026-07-25 已联网核对，✅=已确认）
- MR 估计：IVW；MR-Egger（Bowden et al. 2015 Int J Epidemiol 44:512-525）；加权中位数（Bowden et al. 2016 Genet Epidemiol 40:304-314）；单工具 Wald ratio；方向性 Steiger（Hemani et al. 2017 PLoS Genet）。流程框架 TwoSampleMR（Hemani et al. 2018 eLife 7:e34408）。（均为标准 MR 方法文献）
- 共定位：
coloc.abf（Giambartolomei et al. 2014 PLoS Genet 10:e1004383）；coloc v5（Wallace 2021 PLoS Genet）。pQTL 层用 HyPrColoc（Foley et al. 2021 Nat Commun 12:764，来自 mr-pipeline）。 - SMR + HEIDI：Zhu et al. 2016 Nat Genet 48:481-487。
- eQTLGen Z→β 转换：
β = Z/√(2p(1−p)(N+Z²))、se = 1/√(...)。公式本身标准且正确（本项目独立复算已验证到 1e-15）；此近似式广见于 pQTL/eQTL-MR 补充材料、无单一公认最初出处，投稿建议引 Zhu et al. 2016 Nat Genet（SMR）补充材料（含从 z/p/N 推 β/se 的推导）或所 follow 的 eQTL-MR 论文。 - 多重检验：Benjamini-Hochberg FDR。发现(FinnGen) 与复制(IAMDGC) 分族（2026-07-25 起，eQTL 层 IAMDGC 单列为 replication，不进发现层 FDR）。
- 视网膜 QTL 方法：Advani 原文用 QTLtools 条件分析（forward/backward pass）；我取
Forward_significant==1的变异作工具。 - 弱工具过滤：F 统计量 > 10（每 SNP
(β/se)²）。
D. 三条独立但相关的项目线（避免混淆）
| 项目 | 目录 | 本页覆盖？ |
|---|---|---|
| multiomics-mr（本页） | /home/research/multiomics-mr | ✅ 步骤1-5 + pQTL |
| mr-pipeline（cis-pQTL MR 引擎） | /home/research/mr-pipeline | 仅 pQTL 层只读复用 |
| dr-amd-targets（功能验证漏斗） | /home/research/dr-amd-targets | 否，见靶点功能验证进展 |
进度总账（已完成 / 待办 / 已决定不做）
✅ 已完成
| 项 | 数据（均已锁定最新可得版本） |
|---|---|
| 步骤1 血 cis-eQTL MR + coloc | eQTLGen Phase 1（N=31,684） |
| 步骤2 循环代谢物 MR | Nightingale NMR 619k（Nature 2026）+ Chen 2023 Metabolon 专项 |
| 步骤3 血 meQTL SMR + HEIDI | US_Blood mQTL（Understanding Society/UKHLS 全血 EPIC） |
| 步骤4 多组学整合（4 层证据矩阵） | pQTL（复用 mr-pipeline UKB-PPP，只读）+ 上述各层 |
| 步骤5 眼特异 | Advani 2024 视网膜 eQTL/meQTL（Zenodo 开放） |
| AMD 结局独立复制 | IAMDGC 2.0 EUR（眼科确诊晚期 AMD，15,616 例） |
| Advani 87 基因交叉核查 | 完整 Supp Data 39（仅 CFH 在内） |
⏳ 待办（等官方放出数据，我方无法提前）
| 项 | 现状 | 放出后怎么升级 |
|---|---|---|
| eQTLGen Phase 2（N=43,301，比在用的 P1 大） | 全量 cis-eQTL 未公开下载（官网 Resources 无） | 改 01a 的路径 + 列解析，重跑步骤 1、4 |
| FinnGen R14（2026 冻结，比 R13 新） | 浏览器已上，公开 sumstats 未放出（R14 桶 404） | 改 OUTCOMES 一处（R13→R14 路径 + N），全步骤重跑 |
❌ 已决定不做（附理由，避免无用功）
| 项 | 为什么不做 |
|---|---|
| 视网膜 meQTL 基因组重映射 | 查完 Advani 完整 87 基因表：除 CFH 外我们的靶点都不是视网膜甲基化基因（TNFRSF10A/CASP10 走表达/蛋白机制、MERTK 已 null）→ 重映射只会复现阴性，白做 |
| 申请 EyeGEx（eye-eqtl.com） | 与已用的 Advani（403 眼）同量级且冗余；受控需申请；大概率也测不出 TNFRSF10A/CASP10（非视网膜 eGene）。仅当审稿要"第二个独立视网膜队列复制"才值得，非必需 |
| 把暴露也做成 config.yaml | 本项目跨 5 种数据类型、格式各异，硬塞一个 config 需给每类写"格式适配器"，反而更难读（抽象漏水）；且分析已完成、换暴露是低频事件。最常换的（结局/靶点）已集中化。属过度工程 |
🔵 可选深化（发表时锦上添花，非必需）
- EyeGEx 第二视网膜队列：若审稿要求独立复制 CFH/MERTK 的视网膜 eQTL 结论，再申请并用
05_retina代码接入。 - METR-GT NSR/RPE 分层（已在 dr-amd-targets 手里，N~176）：想区分神经视网膜 vs RPE 时可用，但功效低。