03 · 代谢物 MR

对应脚本：02_metabolite_mr/02_metabolite_mr.R（Nightingale NMR）+ 02d_chen_mr.R（Chen 专项）

02：Nightingale NMR 代谢物

• 暴露 = 34 个机制相关循环代谢物（Nightingale NMR，N≈599,249）
• 工具 = 从 PheWeb 取的全基因组显著 LD 独立峰（避开下载 3.6GB 全表）
• 结局 = FinnGen R13 DR-strict + AMD

exp <- clump_local(exp, r2=0.001, kb=10000)          # 全基因组独立工具
h <- h[h$mr_keep, , drop=FALSE]; ns <- nrow(h); if (ns < 3) next   # IVW 至少 3 工具
res <- mr(h, method_list=c("mr_ivw","mr_egger_regression","mr_weighted_median"))

多效性稳健全套：IVW（主）+ MR-Egger 截距 + 加权中位数 + Cochran Q + Steiger，by=disease 做 BH-FDR。

robust 判定（比只看 p 严）：

sig[, robust := (sign(ivw_b)==sign(wm_b)) & wm_p<0.05 & (is.na(egger_int_p) | egger_int_p>0.05)]

即：IVW 与加权中位数同号、加权中位数也显著、且 Egger 截距没有显著多效性。

02d：Chen 专项代谢物

补 NMR 测不到的谷胱甘肽/氧化还原、肉碱、鞘磷脂（对应 Advani 2024 的 AMD 谷胱甘肽发现）。同样严谨度，两点不同：

ins[, F := (beta/se)^2]; ins <- ins[F>=10]           # 这里显式做 F>10 过滤
...
if (ns < 1) next                                     # 允许单工具 Wald ratio
meth <- if(ns==1) "mr_wald_ratio" else if(ns==2) "mr_ivw" else c("mr_ivw",...)

为什么允许单工具：比值类代谢物常被单个酶位点主导，clump 后只剩 1 个工具——若还要求 ≥3 就整个丢掉。放宽到 Wald ratio 是有意的（否则漏掉真信号）。展示阈值用 FDR<0.1（专项、假设驱动，比 0.05 宽一档，报告里要写明）。

定位

代谢物层是系统性/机制层信号（血里代谢物→病），不是靶点基因的 cis 证据。它进 06 整合 时属旁证，不与 cis-eQTL/pQTL 并列当基因因果。

一处不一致（小）

02（NMR）没有显式 F>10 过滤，靠"全基因组显著"隐含高 F（≈>29）；02d（Chen）显式过滤。结论不受影响，但方法描述要统一口径。