04 · 甲基化 SMR

对应脚本：03_meqtl_smr/03a_make_ma.sh（建 .ma）+ 03c_fix_and_run.sh（重映射 + 跑 SMR） 方法：SMR + HEIDI（Zhu 2016）—— summary-based MR，检验"甲基化→疾病"，HEIDI 类共定位。

核心坑：SNP ID 对不上

血 mQTL 的 .esi 用 chr:pos 命名，GWAS 和参考 panel 用 rsID，直接跑 SMR 会"no SNPs in common"。

解法：rsID 是跨 build 稳定的，用 EUR.bim 把 .esi 的 chr:pos 映射回 rsID。

# EUR.bim: chr:pos -> rsID
awk 'NR==FNR{rs[$1":"$4]=$2; next} {k=$1":"$4; if(k in rs) $2=rs[k]; print}' \
    OFS='\t' "$BIM" "$ESI.orig" > "$ESI"

改前先备份 .esi.orig（可回滚）。3.1M/3.49M SNP 匹配上。

跑 SMR

"$SMR" --bfile EUR --gwas-summary "$k.ma" \
  --beqtl-summary US_Blood --out "${k}_US_Blood" \
  --diff-freq-prop 0.5 --peqtl-smr 5e-8

对 DR_strict / AMD(FinnGen) / AMD_iamdgc 三个结局各跑一遍。

robust 判定（在 06 里）：FDR<0.05 且 HEIDI 可计算且 p_HEIDI>0.05。

★ 2026-08-01 修：HEIDI 必须三分类

原写法是 heidi_pass := is.na(p_HEIDI) | p_HEIDI > 0.05， 把 p_HEIDI 算不出来（NA）当成了"通过"。HEIDI 算不出通常是区域内工具 SNP 太少， 此时无法排除连锁——与"排除了连锁"是相反的意思。

现改为：

heidi_state := fifelse(is.na(p_HEIDI), "not_evaluable",
                fifelse(p_HEIDI > 0.05, "pass", "fail_linkage"))
robust := fdr < 0.05 & heidi_state == "pass"          # NA 不算通过

not_evaluable 的那批单独写入 smr_heidi_not_evaluable.csv，留档而不是丢弃。

真实结果（meQTL 稳健命中，★已按 2026-08-01 新判据）

meqtl_robust=1：CASP10 / TNFRSF10A（AMD）、TNXB（AMD+DR，但 TNXB 是 MHC-LD 假象，已标 caveat）。

★ APOE 与 AGER 已撤下——它们在目标基因里的命中全部是 p_HEIDI = NA， 严格判据下不计入稳健。旧口径的虚高比例：DR 43.7%、AMD 19.6–25.0%。

✅ US_Blood 出处已查明（2026-07-24）

.flist 内部路径 /mnt/data1/EPICQC/UnderstandingSociety/... + EPIC 芯片 CpG 探针(12.6 万)证明：US_Blood = Understanding Society(英国 UKHLS)全血 mQTL，SMR 官方格式（同目录有配套 Hannon et al. 血数据集；__MACOSX 痕迹说明由用户下载）。不再是待核实项，发表时按官方下载页正式引用即可。详见 07 审计 · 更正1。

⚠ 关于 --diff-freq-prop 0.5（已更正先前说法）

官方文档：--diff-freq(默认 0.2)逐 SNP 剔除频率差>0.2 的 SNP —— 本步没动它、仍在剔坏 SNP。--diff-freq-prop(默认 0.05)只是"被剔占比超阈值就报错中止"的保险丝，设 0.5 只是允许更多 SNP 被剔而不中止，不改变用哪些 SNP。英国 mQTL vs 芬兰 GWAS 频率天然有差，抬高它是正常用法。

📋 被剔 SNP 数（发表方法段直接引用，*.snp_failed_freq_ck.list）

结局	因频率差被剔 SNP 数	分析探针数
AMD (FinnGen)	1,023	124,401
DR-strict (FinnGen)	982	124,401
AMD (IAMDGC)	534	125,252

逐 SNP 频率 QC(--diff-freq 0.2)照常剔除了这些频率不一致的 SNP —— 证明质控在起作用，--diff-freq-prop 0.5 只是没让分析因此中止。