02 · 血 eQTL MR + 共定位

对应脚本：01_eqtl_mr/01a_prep_eqtlgen.R（预处理）+ 01b_mr_coloc.R（MR+coloc） 数据：eQTLGen 血 cis-eQTL（N 最高 31684）× FinnGen R13 / IAMDGC

01a：建暴露表

eQTLGen 给的是 Z 分数，要先转成 β/se，并把 eaf 对齐到"被评估等位"。

# eaf of AssessedAllele
m[, eaf := fifelse(toupper(AssessedAllele)==toupper(AlleleB), AlleleB_all,
             fifelse(toupper(AssessedAllele)==toupper(AlleleA), 1-AlleleB_all, NA_real_))]
bs <- z_to_beta(m$Zscore, m$eaf, m$NrSamples)     # 见 01 的公式
m[, `:=`(beta=bs$beta, se=bs$se)]

• effect_allele = AssessedAllele（Z 分数就是对这个等位的），eaf 也是这个等位的频率 → 一致 ✓
• Fstat = (β/se)² 逐 SNP 算，供下游过滤

11/13 靶点在 eQTLGen 有血 cis-eQTL（APOE、TYRO3 没有）。

01b：MR + 共定位

两条线用不同的 SNP 集（这是对的）：

• MR 用 clump 后的独立工具（clump_local r2<0.1）
• 共定位 用该基因 cis 区全部 SNP（coloc 要整段区域信号，不是 top hit）

eg_clump <- clump_local(eg, r2=0.1, kb=1000)          # MR 用
h <- harmonise_data(eg_clump, od[...], action=2)      # action=2：推断链、按 MAF 丢歧义 SNP
r <- run_mr_one(h)
...
cc <- run_coloc(eg[, c(...)], od, oc, n_exp)          # coloc 用全区域 eg（未 clump）

先把每个结局对 SNP 并集提取一次并缓存（out_cache.rds），避免每个基因都重扫 800MB。

FDR 与金标准

prim <- mr_df[method %in% c("Inverse variance weighted","Wald ratio")]
prim[, fdr := p.adjust(pval, "BH"), by = disease]     # 每疾病一族

判"稳健因果"= FDR<0.05 且 PP.H4≥0.8（06 打分里 eqtl_score=2）。

真实结果（摘自证据矩阵，实测）

基因	病	eQTL FDR	PP.H4	判定
CASP10	AMD	0.0015	0.97	✅ MR+coloc（score 2）
CFH	AMD	0.0003	0.97	✅ MR+coloc（score 2）
TNFRSF10A	AMD	0.0014	0.35	⚠ MR only（H4 未过 0.8）
MERTK	AMD	0.012	0.15	⚠ MR only，无共定位
MERTK	DR	0.10	0.01	❌ 不显著、无共定位

一个 FDR 口径要注意

by=disease 里 AMD 一族同时包含 AMD/WetAMD/DryAMD/AMD_iamdgc 四个高度相关的结局 × 基因，一起做 BH。这在 BH-PRDS 下有效，但把相关结局、甚至复制队列 IAMDGC 都并进发现层 FDR，概念上把"发现"和"复制"混在一族。发表时应说明，或把 IAMDGC 单列作复制。见 07 审计。