03 · 谐化与定向过滤

对应模块：R/05_harmonise.R参考：Hemani 2018（谐化）；Hemani 2017（Steiger）

作用

把暴露与结局的效应对齐到同一效应等位，处理回文（palindromic）SNP 的链歧义，再用 Steiger 过滤剔除因果方向错误的 SNP。这一步保障 MR 估计里"β 的符号方向"是可比的。

1. 转成 TwoSampleMR 格式

to_tsmr_exposure() / to_tsmr_outcome() 把内部标准 schema 喂给 TwoSampleMR::format_data()，分别生成 exposure / outcome 格式。结局只取工具 SNP 那几行。F 统计量、R² 这类非标准列会被 format_data 丢弃，所以代码额外 merge 回来供报告用。

2. 谐化 + 回文处理（harmonise_pair）

调 TwoSampleMR::harmonise_data(action = ...)。harmonise_action 控制回文 SNP 策略：

action	策略
1	假设所有等位已正向对齐（最激进）
2（默认）	用 EAF 推断回文 SNP 的链方向
3	直接丢弃所有回文 SNP（最保守）

谐化后再显式剔除残留的 palindromic & ambiguous（模糊回文）SNP，然后只保留 mr_keep == TRUE 的变异。

3. Steiger 定向过滤（apply_steiger）

MR 假设工具先影响暴露、再影响结局。若某 SNP 与结局的关联其实强于与暴露的关联，说明方向可能反了。TwoSampleMR::steiger_filtering() 比较每个 SNP 对暴露、对结局的 R²，剔除 steiger_dir == FALSE（方向错误）的 SNP。

Steiger 需要暴露、结局双方的 R²，所以必须在谐化之后（拿到配对数据）才能做。由 config 的 iv.steiger_filtering 开关（默认开）。

单对编排（build_harmonised）

IV → exposure fmt / outcome fmt(仅工具SNP) → harmonise_data → 剔模糊回文 → mr_keep → Steiger

若结局与暴露无重叠 SNP，返回 NULL 并跳过该对（错误隔离，不影响其它对）。谐化后的 IV 数（nrow(h)）直接决定下一步选哪套 MR 方法。

对应 config 字段

iv:
  harmonise_action: 2        # 1=假设正向 2=按MAF推断 3=丢弃回文
  steiger_filtering: true    # Steiger 定向过滤

下一步：谐化后的工具变量进入 MR 估计方法。IV 数（1 / 2 / ≥3）决定用哪套方法。