02 · 工具变量选择

对应模块：R/04_iv_select.R参考：Zheng 2020；Staiger & Stock 1997；Pierce 2011

作用

从标准化后的暴露数据里，选出满足 MR 相关性假设的工具变量（IV）。编排函数 select_instruments() 依次做四步，并全程记录 SNP 流水账（STROBE-MR item 10a 流程图）：

raw → 显著性 → cis 窗口 → LD clumping → F≥10 剩余

1. 显著性阈值（`apply_significance`）

按分析模式取阈值（iv: 段可调）：

cis 模式：pval_cis = 5e-6（cis 区域先验强，阈值放宽）
genome_wide 模式：pval_genome_wide = 5e-8（全基因组显著）

2. cis 窗口过滤（`apply_cis_window`，仅 cis 模式）

以基因的 TSS/TES 为中心，取 ±cis_window_kb（默认 500kb，可改 1000=±1Mb）内的 SNP。窗口由 resolve_cis_window()（01_config.R）解析：优先用暴露条目里显式的 chr/tss/tes，否则查 gene_annotation 按基因名定位。

window = [ min(tss,tes) − 窗口 ,  max(tss,tes) + 窗口 ]

3. LD clumping（`clump_iv`）

去掉连锁不平衡（LD）冗余，保留近独立的工具。两种后端：

local：本地 PLINK 二进制 + 1000G LD 面板（reference/ld/EUR），走 ieugwasr::ld_clump；
api：OpenGWAS 在线 clumping。

参数 clump_r2 = 0.001、clump_kb = 10000。

失败守卫

clumping 失败时不中断：回退用未 clump 的 SNP，并打上 unclumped 标记 —— 报告会明确标注"结果可能因 LD 冗余而膨胀"，而不是悄悄给出误导结果。SNP ≤1 个时直接跳过 clumping。

4. F 统计量与 R²，剔除弱工具（`compute_f_stats`）

衡量工具强度（相关性假设）。有 EAF 时按标准公式逐 SNP 计算：

每个 SNP 的方差解释比例 R²（maf = min(eaf, 1−eaf)，n = 样本量）：

R^{2} = \frac{2 β^{2} maf (1 - maf)}{2 β^{2} maf (1 - maf) + 2 n maf (1 - maf) s e^{2}}

每个 SNP 的 F 统计量：

F = \frac{R^{2} (n - 2)}{1 - R^{2}}

整体 F（k 个强工具，r2_sum = ΣR²，n_mean 平均样本量）：

F_{overall} = \frac{r 2_{sum} (n_{mean} - k - 1)}{(1 - r 2_{sum}) k}

弱工具剔除：去掉 F < f_stat_min（默认 10）的 SNP —— F<10 是弱工具偏倚的经典阈值（Staiger & Stock）。

EAF 缺失时的代理

若整列 EAF 缺失，无法算 R²，则用 (beta/se)² ≈ z² 作每-SNP F 的代理（此时不做弱工具剔除，仅提示）。

对应 config 字段

yaml

analysis_mode: "cis"          # cis | genome_wide
iv:
  pval_cis: 5.0e-6
  pval_genome_wide: 5.0e-8
  cis_window_kb: 500          # ±500kb
  clump_r2: 0.001
  clump_kb: 10000
  clump_pop: "EUR"
  f_stat_min: 10              # 弱工具阈值
ld:
  method: "local"             # local(PLINK) | api(OpenGWAS)
  plink_bin: "reference/bin/plink"
  bfile: "reference/ld/EUR"

输出

一张工具变量表（含每 SNP 的 f_stat、r2），并在属性里带上 overall_f、overall_r2、unclumped 标记，以及 flow 计数（raw → significant → cis_window → clumped → strong_F）供报告画流程图。

下一步：工具变量与结局数据一起进入谐化与定向过滤。

02 · 工具变量选择 ​

作用 ​

1. 显著性阈值（apply_significance） ​

2. cis 窗口过滤（apply_cis_window，仅 cis 模式） ​

3. LD clumping（clump_iv） ​

4. F 统计量与 R²，剔除弱工具（compute_f_stats） ​

对应 config 字段 ​

输出 ​